Enkeltdose Crossover sammenlignende biotilgjengelighetsstudie av to formuleringer av flukonazol 200 mg hos friske voksne personer under fastende betingelser

Dette er et enkeltsenter, randomisert, 2-behandlings, 2-perioders, 2-sekvens, crossover, enkeltdose studiedesign, der 26 friske voksne individer vil motta en av studiebehandlingene i løpet av hver studieperiode.

Målet med denne studien er å bestemme bioekvivalensen til to forskjellige formuleringer av flukonazol etter en enkelt oral dose administrering under fastende forhold. Det sekundære målet med denne studien er å bestemme sikkerheten og toleransen til testproduktet sammenlignet med referanseformuleringen hos friske personer.

Emnets kvalifisering for denne studien vil bli bestemt ved screeningbesøket, og kvalifiserte forsøkspersoner vil bli tatt opp til den kliniske forskningsenheten minst 10 timer før legemiddeladministrering for hver studieperiode.

Et forsøksperson som trekker seg eller blir trukket tilbake i løpet av forhåndsevalueringene, men før de mottar IP-en, vil ikke bli betraktet som et frafall og vil ikke bli inkludert i den endelige databasen. Standbyer bør rekrutteres og tilgjengelige for å erstatte alle forsøkspersoner som trekker seg før første legemiddeladministrering. Frafall på studier vil ikke bli erstattet.

Altasciences vil generere randomiseringskoden med et dataprogram i henhold til studiedesignet, antall forsøkspersoner og rekkefølgen på behandlingsadministrasjonen. Den tilfeldige tildelingen av hver sekvens av behandlingsadministrasjon til hvert individ vil gjøres på en slik måte at studien er balansert. Når den er generert, vil randomiseringskoden være endelig og vil ikke bli endret.

For hver studieperiode vil forsøkspersonene motta en enkelt 40 mg oral dose olmesartanmedoksomil (testen eller referanseformuleringen). Studiedeltakere vil være klar over at de vil motta forskjellige formuleringer av samme legemiddel, uten å bli informert om hvilket produkt (test eller referanse) som administreres. Datoen og klokkeslettet for hver dose vil bli registrert. For hvert forsøksperson vil alle planlagte aktiviteter og vurderinger etter dose bli utført i forhold til tidspunktet for administrering av studiemedikamentet.

Forsøkspersonene vil faste over natten (ingen mat eller drikke bortsett fra vann), i minimum 10 timer før dosering. Fasten vil fortsette i minst 4 timer etter legemiddeladministrering, deretter vil det bli servert en standardisert lunsj. En kveldsmat og en lett matbit vil bli servert til passende tider etterpå, men ikke før 9 timer etter dosering.

Totalt 22 blodprøver vil bli samlet (ett rør på 4 ml hver) i hver studieperiode for PK-vurderinger. Den første blodprøven vil bli tatt før legemiddeladministrering, mens de andre vil bli tatt inntil 120 timer etter legemiddeladministrering.

Analytten som skal måles i denne studien vil være flukonazol. Plasmakonsentrasjoner av flukonazol vil bli målt i henhold til en validert bioanalytisk metode.

Pasienter skal skrives ut fra klinikken etter 24-timers post-dose PK prøvetaking, og etter medisinsk godkjenning. De kan imidlertid rådes til å bli på det kliniske stedet av sikkerhetsmessige årsaker, hvis det anses nødvendig av den ansvarlige legen. Forsøkspersonene vil returnere til klinikken for blodprøvetaking 48, 72, 96 og 120 timer etter dosering.

Den forventede terminale eliminasjonshalveringstiden for flukonazol er 34 timer. For å unngå eventuell overførselseffekt er det planlagt en utvasking på 21 kalenderdager mellom legemiddeladministrasjonene.

Beslutningen om hvilke individer som skal inkluderes i PK-analysen skal dokumenteres av farmakokinetikeren (eller delegaten) og godkjennes av sponsoren før prøveanalysen startes av det bioanalytiske anlegget. Forsøkspersoner som forventes å gi evaluerbare PK-data for både test- og referanseproduktene (basert på levedyktige PK-prøver) vil bli inkludert i PK-analysen. Konsentrasjonsdata for de resterende forsøkspersonene vil bli presentert separat. Forsøkspersoner som ikke fullfører prøvetakingsskjemaet for en eller flere studieperioder, kan inkluderes i PK og statistisk analyse og bioekvivalensbestemmelse for bare PK-parametrene som vurderes å ikke være påvirket av den(e) manglende prøven(e).

Parameteren Tmax vil bli analysert ved hjelp av en ikke-parametrisk tilnærming. Test av fast periode, sekvens og behandlingseffekter vil være basert på Wilcoxons rangsumtest (Mann-Whitney U-test). Når det er aktuelt (f.eks. liten eller sparsom prøve), vil den eksakte versjonen av testen også bli presentert. Alle primære endepunkter vil bli statistisk analysert ved hjelp av en ANOVA-modell. De faste faktorene som inngår i denne modellen vil være subjekteffekten (nested innenfor sekvens), behandlingen mottatt, perioden den ble gitt, samt rekkefølgen hver behandling mottas i.

Behandlings-, sekvens- og periodeeffekter vil bli evaluert ved 5 % signifikansnivå. Forklaringer for signifikante effekter vil bli gitt for log-transformerte PK-parametere.

Konfidensintervallet på 90 % for eksponentialen av forskjellen i LSmeans mellom test- og referanseproduktet vil bli beregnet for de ln-transformerte parameterne (Test til Reference ratio for geometriske LSmeans).

Statistisk slutning av flukonazol vil være basert på en bioekvivalenstilnærming ved bruk av følgende standarder:

1. Forholdet mellom geometriske LS-midler med tilsvarende 90 % konfidensintervall beregnet fra eksponentialen til forskjellen mellom testen og referansen for de intransformerte parameterne Cmax og AUC0-T bør alle være innenfor bioekvivalensområdet 80,00 til 125,00 %.
2. Hvis AUC0-T er mindre enn 80 % av AUC0-∞ i mer enn 20 % av observasjonene, vil avkortet AUC0-72 bli brukt for bioekvivalensvurdering i stedet for AUC0-T. Forholdet mellom geometriske LS-midler med tilsvarende 90 % konfidensintervall beregnet fra eksponentialen til forskjellen mellom testen og referansen for de ln-transformerte parameterne Cmax og AUC0-72 bør alle være innenfor 80,00 til 125,00 % bioekvivalensområdet.

Sikkerhetspopulasjonen vil inkludere alle forsøkspersoner som har mottatt minst én formulering (test eller referanse). Sikkerhetsvurderinger vil inkludere fysisk undersøkelse, klinisk laboratorietest og AE-overvåking. Ytterligere sikkerhetsmålinger kan utføres etter etterforskerens skjønn av grunner knyttet til fagsikkerhet.

Total studievarighet: opptil 55 dager (inkludert screening).