Estudio cruzado de biodisponibilidad comparativa de dosis única de dos formulaciones de fluconazol 200 mg en sujetos adultos sanos en ayunas

Este es un diseño de estudio de dosis única, cruzado, aleatorizado, de 2 tratamientos, 2 períodos, 2 secuencias, en un solo centro, en el que 26 sujetos adultos sanos recibirán uno de los tratamientos del estudio durante cada período de estudio.

El objetivo de este estudio es determinar la bioequivalencia de dos formulaciones diferentes de fluconazol tras la administración de una dosis oral única en ayunas. El objetivo secundario de este estudio es determinar la seguridad y tolerabilidad del producto de prueba en comparación con la formulación de referencia en sujetos sanos.

La elegibilidad de los sujetos para este estudio se determinará en la visita de selección y los sujetos elegibles serán admitidos en la unidad de investigación clínica al menos 10 horas antes de la administración del fármaco para cada período de estudio.

Un sujeto que se da de baja o es dado de baja durante las evaluaciones previas al juicio pero antes de recibir el IP no será considerado como abandono y no será incluido en la base de datos final. Los suplentes deben ser reclutados y disponibles para reemplazar a cualquier sujeto que se retire antes de la primera administración del fármaco. Los abandonos en el estudio no serán reemplazados.

Altasciences generará el código de aleatorización con un programa informático de acuerdo con el diseño del estudio, el número de sujetos y la secuencia de administración del tratamiento. La asignación aleatoria de cada secuencia de administración del tratamiento a cada sujeto se hará de forma que el estudio sea equilibrado. Una vez generado, el código de aleatorización será definitivo y no se modificará.

Para cada período de estudio, los sujetos recibirán una dosis oral única de 40 mg de olmesartán medoxomilo (la formulación de prueba o de referencia). Los participantes del estudio sabrán que recibirán diferentes formulaciones del mismo fármaco, sin que se les informe qué producto (de Prueba o de Referencia) se les está administrando. Se registrará la fecha y la hora de cada dosis. Para cada sujeto, todas las actividades y evaluaciones posdosis programadas se realizarán en relación con el momento de la administración del fármaco del estudio.

Los sujetos ayunarán durante la noche (sin alimentos ni bebidas, excepto agua), durante un mínimo de 10 horas antes de la dosificación. El ayuno continuará durante al menos 4 horas después de la administración del fármaco, después de lo cual se servirá un almuerzo estándar. A partir de entonces, se servirá una cena y un refrigerio ligero en los momentos apropiados, pero no antes de las 9 horas posteriores a la administración de la dosis.

Se recolectará un total de 22 muestras de sangre (un tubo de 4 ml cada una) en cada período de estudio para las evaluaciones de farmacocinética. La primera muestra de sangre se recogerá antes de la administración del fármaco, mientras que las demás se recogerán hasta 120 horas después de la administración del fármaco.

El analito a medir en el presente estudio será fluconazol. Las concentraciones plasmáticas de fluconazol se medirán de acuerdo con un método bioanalítico validado.

Los sujetos deben ser dados de alta de la clínica después de la recolección de la muestra PK 24 horas después de la dosis y después de la aprobación médica. Sin embargo, se les puede recomendar que permanezcan en el sitio clínico por razones de seguridad, si el médico a cargo lo considera necesario. Los sujetos volverán a la clínica para la extracción de sangre a las 48, 72, 96 y 120 horas después de la dosis.

La vida media de eliminación terminal esperada de fluconazol es de 34 horas. Para evitar cualquier efecto de arrastre, se planifica un lavado de 21 días calendario entre administraciones de medicamentos.

La decisión de qué sujetos se incluirán en el análisis farmacocinético debe ser documentada por el farmacocinético (o delegado) y aprobada por el patrocinador antes del inicio del análisis de la muestra por parte de la instalación bioanalítica. Los sujetos que se espera que proporcionen datos farmacocinéticos evaluables para los productos de prueba y de referencia (basados ​​en muestras farmacocinéticas viables) se incluirán en el análisis farmacocinético. Los datos de concentración de las asignaturas restantes se presentarán por separado. Los sujetos que no completen el cronograma de muestreo de uno o más períodos de estudio pueden incluirse en el análisis farmacocinético y estadístico y la determinación de bioequivalencia solo para los parámetros farmacocinéticos que se consideren no afectados por las muestras faltantes.

El parámetro Tmax se analizará utilizando un enfoque no paramétrico. La prueba del período fijo, la secuencia y los efectos del tratamiento se basará en la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon (prueba U de Mann-Whitney). Cuando corresponda (por ej. muestra pequeña o escasa), también se presentará la versión exacta de la prueba. Todos los criterios de valoración principales se analizarán estadísticamente mediante un modelo ANOVA. Los factores fijos incluidos en este modelo serán el efecto sujeto (anidado dentro de la secuencia), el tratamiento recibido, el período en el que se administró, así como la secuencia en la que se recibe cada tratamiento.

Los efectos de tratamiento, secuencia y período serán evaluados al 5% de nivel de significancia. Se proporcionarán explicaciones de los efectos significativos para los parámetros PK transformados logarítmicamente.

El intervalo de confianza del 90% para el exponencial de la diferencia en LSmeans entre el producto de prueba y el de referencia se calculará para los parámetros transformados por ln (proporción de prueba a referencia de LSmeans geométricos).

La inferencia estadística de fluconazol se basará en un enfoque de bioequivalencia utilizando los siguientes estándares:

1. La relación de las medias geométricas de LS con el correspondiente intervalo de confianza del 90 % calculado a partir de la exponencial de la diferencia entre la prueba y la referencia para los parámetros transformados Cmax y AUC0-T debe estar dentro del rango de bioequivalencia de 80,00 a 125,00 %.
2. En caso de que AUC0-T sea inferior al 80 % de AUC0-∞ en más del 20 % de las observaciones, se utilizará AUC0-72 truncado para la evaluación de bioequivalencia en lugar de AUC0-T. La relación de las medias geométricas de LS con el correspondiente intervalo de confianza del 90 % calculado a partir de la exponencial de la diferencia entre la prueba y la referencia para los parámetros transformados por ln Cmax y AUC0-72 debe estar dentro del rango de bioequivalencia de 80,00 a 125,00 %.

La población de seguridad incluirá a todos los sujetos que recibieron al menos una formulación (Prueba o Referencia). Las evaluaciones de seguridad incluirán examen físico, prueba de laboratorio clínico y monitoreo de AE. Se pueden realizar medidas de seguridad adicionales a discreción del investigador por razones relacionadas con la seguridad del sujeto.

Duración total del estudio: hasta 55 días (incluida la selección).