Egyszeri dózis keresztezett összehasonlító biológiai hasznosulási vizsgálat a 200 mg flukonazol két készítményével egészséges felnőtt alanyokon éhezés mellett

Ez egy egyetlen központból álló, randomizált, 2 kezelésből álló, 2 periódusos, 2 szekvenciás, keresztezett, egyszeri dózisú vizsgálati terv, amelyben 26 egészséges felnőtt alany kap egy vizsgálati kezelést minden vizsgálati időszak alatt.

E vizsgálat célja a flukonazol két különböző készítmény bioekvivalenciájának meghatározása egyszeri orális adagolást követően, éhgyomorra. Ennek a vizsgálatnak a másodlagos célja a teszttermék biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározása a referenciaformulációhoz képest egészséges alanyoknál.

A vizsgálatban részt vevő alanyok alkalmasságát a szűrővizsgálaton határozzák meg, és a jogosult alanyokat minden vizsgálati időszakra vonatkozóan legalább 10 órával a gyógyszer beadása előtt felveszik a klinikai kutatási egységbe.

Az a vizsgálati alany, aki az előzetes értékelések során, de az IP átvétele előtt visszavonul, vagy visszavonásra kerül, nem minősül lemorzsolódásnak, és nem kerül be a végső adatbázisba. Készenléti személyeket kell toborozni és rendelkezésre kell bocsátani minden olyan alany helyettesítésére, aki az első gyógyszeradagolás előtt visszavonul. A tanulmányi lemorzsolódást nem pótoljuk.

Az Altasciences számítógépes programmal generálja a randomizációs kódot a vizsgálati tervnek, az alanyok számának és a kezelés beadásának sorrendjének megfelelően. A kezelés minden egyes sorozatának véletlenszerű kiosztása az egyes alanyokhoz oly módon történik, hogy a vizsgálat kiegyensúlyozott legyen. A generálás után a véletlenszerűsítési kód végleges lesz, és nem módosítható.

Minden vizsgálati időszakra az alanyok egyetlen 40 mg-os orális adag olmezartán-medoxomilt (a tesztet vagy a referenciakészítményt) kapnak. A vizsgálatban részt vevők tudatában lesznek annak, hogy ugyanabból a gyógyszerből különböző kiszereléseket kapnak, anélkül, hogy tájékoztatást kapnának arról, hogy melyik terméket (teszt vagy referencia) adják be. Minden adag dátuma és időpontja rögzítésre kerül. Minden egyes alany esetében az összes tervezett adagolás utáni tevékenységet és értékelést a vizsgálati gyógyszer beadásának idejéhez viszonyítva kell elvégezni.

Az alanyok az adagolás előtt legalább 10 órával egy éjszakán át éheznek (a vízen kívül ételt vagy italt nem). A böjt a gyógyszer beadását követően legalább 4 órán keresztül folytatódik, majd a szokásos ebédet szolgálják fel. Ezt követően a megfelelő időpontokban vacsorát és könnyű harapnivalót szolgálnak fel, de legkorábban 9 órával az adagolás után.

Összesen 22 vérmintát vesznek (egy 4 ml-es cső) minden vizsgálati időszakban a PK értékeléshez. Az első vérmintát a gyógyszer beadása előtt, míg a többit a gyógyszer beadása után legfeljebb 120 órával veszik.

A jelen vizsgálatban mérendő analit a flukonazol lesz. A flukonazol plazmakoncentrációit validált bioanalitikai módszerrel kell mérni.

Az alanyokat az adagolás utáni 24 órás PK mintavétel után és orvosi jóváhagyást követően el kell hagyni a klinikáról. Mindazonáltal azt tanácsolhatják nekik, hogy biztonsági okokból maradjanak a klinikai helyszínen, ha a felelős orvos szükségesnek ítéli. Az alanyok az adagolás után 48, 72, 96 és 120 órával térnek vissza a klinikára vérvétel céljából.

A flukonazol várható terminális eliminációs felezési ideje 34 óra. Az áthúzódó hatások elkerülése érdekében a gyógyszerbeadások között 21 naptári napos kimosást terveznek.

A farmakokinetikusnak (vagy delegáltnak) dokumentálnia kell azt a döntést, hogy mely alanyok kerülnek be a farmakokinetikus elemzésbe, és a szponzornak jóvá kell hagynia, mielőtt a bioanalitikai létesítmény megkezdi a mintaelemzést. Azok az alanyok, akiktől elvárható, hogy értékelhető farmakokinetikai adatokat szolgáltassanak mind a teszt, mind a referenciatermékek tekintetében (életképes PK minták alapján), bekerülnek a PK elemzésbe. A többi alany koncentrációs adatai külön kerülnek bemutatásra. Azok az alanyok, akik nem teljesítik egy vagy több vizsgálati időszak mintavételi ütemtervét, csak azon farmakokinetikai paraméterek esetében vehetők részt a farmakokinetikai elemzésben és a statisztikai elemzésben, valamint a bioekvivalencia meghatározásában, amelyekről úgy ítélik meg, hogy a hiányzó minta(ok) nem befolyásolják.

A Tmax paramétert nem paraméteres megközelítéssel elemzik. A rögzített periódus, a sorrend és a kezelési hatások vizsgálata a Wilcoxon-féle rangösszeg teszten (Mann-Whitney U-teszt) alapul. Adott esetben (pl. kicsi vagy ritka minta), a teszt pontos verziója is bemutatásra kerül. Minden elsődleges végpontot statisztikailag elemeznek egy ANOVA-modell segítségével. A modellben szereplő fix tényezők az alany hatás (a sorozatba ágyazva), a kapott kezelés, az adott kezelés időtartama, valamint az egyes kezelések sorrendje.

A kezelés, a sorrend és az időszak hatásait 5%-os szignifikancia szinten értékeljük. A jelentős hatások magyarázata a log transzformált PK paraméterekre vonatkozik.

Az ln-transzformált paraméterekre (a geometriai LSmeans teszt-referencia aránya) számítják ki a 90%-os konfidenciaintervallumot a teszt és a referenciatermék közötti LS-átlagok különbségének exponenciálisára.

A flukonazolra vonatkozó statisztikai következtetés a következő szabványokat alkalmazó bioekvivalencia-megközelítésen alapul:

1. Az lntranszformált Cmax és AUC0-T paraméterekre a teszt és a referencia közötti különbség exponenciálisából számított, megfelelő 90%-os megbízhatósági intervallumú geometriai LSátlagok arányának a 80,00-125,00%-os bioekvivalencia tartományban kell lennie.
2. Abban az esetben, ha az AUC0-T kisebb, mint az AUC0-∞ 80%-a a megfigyelések több mint 20%-ában, a bioekvivalencia értékeléséhez csonkolt AUC0-72-t kell használni az AUC0-T helyett. Az ln-transzformált Cmax és AUC0-72 paraméterekre a teszt és a referencia közötti különbség exponenciálisából számított, megfelelő 90%-os konfidenciaintervallumú geometriai LSátlagok arányának a 80,00-125,00%-os bioekvivalencia tartományban kell lennie.

A biztonsági populációba minden olyan alany tartozik, aki legalább egy készítményt (teszt vagy referencia) kapott. A biztonsági értékelések magukban foglalják a fizikális vizsgálatot, a klinikai laboratóriumi vizsgálatot és az AE monitorozását. Az alany biztonságával kapcsolatos okokból a vizsgáló belátása szerint további biztonsági méréseket is végezhetnek.

A vizsgálat teljes időtartama: legfeljebb 55 nap (beleértve a szűrést is).