Single Dose Crossover Vergelijkende biologische beschikbaarheidsstudie van twee formuleringen van fluconazol 200 mg bij gezonde volwassen proefpersonen onder nuchtere omstandigheden

Dit is een single-center, gerandomiseerd, 2-behandelingen, 2-perioden, 2-sequenties, cross-over, enkelvoudige dosis studie-opzet, waarin 26 gezonde volwassen proefpersonen een van de studiebehandelingen zullen ontvangen tijdens elke studieperiode.

Het doel van deze studie is het bepalen van de bio-equivalentie van twee verschillende formuleringen van fluconazol na toediening van een enkele orale dosis in nuchtere toestand. Het secundaire doel van deze studie is het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van het testproduct in vergelijking met de referentieformulering bij gezonde proefpersonen.

Of proefpersonen in aanmerking komen voor deze studie zal worden bepaald tijdens het screeningbezoek en in aanmerking komende proefpersonen zullen ten minste 10 uur voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel voor elke studieperiode worden toegelaten tot de klinische onderzoekseenheid.

Een proefpersoon die zich terugtrekt of wordt teruggetrokken tijdens de evaluaties voorafgaand aan het proces maar voordat hij het IP ontvangt, wordt niet beschouwd als een drop-out en wordt niet opgenomen in de uiteindelijke database. Stand-by's moeten worden aangeworven en beschikbaar zijn om elke proefpersoon te vervangen die zich terugtrekt vóór de eerste toediening van het geneesmiddel. Studieverlaters worden niet vervangen.

Altasciences genereert de randomisatiecode met een computerprogramma op basis van de studieopzet, het aantal proefpersonen en de volgorde van toediening van de behandeling. De willekeurige toewijzing van elke volgorde van behandelingstoediening aan elke proefpersoon zal op zo'n manier gebeuren dat het onderzoek evenwichtig is. Eenmaal gegenereerd, is de randomisatiecode definitief en wordt deze niet gewijzigd.

Voor elke studieperiode krijgen proefpersonen een enkele orale dosis van 40 mg olmesartan medoxomil (de test- of referentieformulering). Deelnemers aan de studie zullen zich ervan bewust zijn dat ze verschillende formuleringen van hetzelfde medicijn zullen ontvangen, zonder te weten welk product (test of referentie) wordt toegediend. De datum en het tijdstip van elke dosis worden geregistreerd. Voor elke proefpersoon zullen alle geplande activiteiten en beoordelingen na de dosis worden uitgevoerd ten opzichte van het tijdstip van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Proefpersonen zullen 's nachts vasten (geen eten of drinken behalve water), gedurende minimaal 10 uur voorafgaand aan de dosering. Het vasten duurt minimaal 4 uur na toediening van het geneesmiddel, waarna een gestandaardiseerde lunch wordt geserveerd. Een avondmaal en een lichte snack worden daarna op gepaste tijden geserveerd, maar niet eerder dan 9 uur na toediening.

In elke studieperiode worden in totaal 22 bloedmonsters afgenomen (één buisje van elk 4 ml) voor PK-beoordelingen. Het eerste bloedmonster wordt afgenomen vóór de toediening van het geneesmiddel, terwijl de andere tot 120 uur na de toediening van het geneesmiddel worden afgenomen.

De te meten analyt in de huidige studie zal fluconazol zijn. De plasmaconcentraties van fluconazol zullen worden gemeten volgens een gevalideerde bioanalytische methode.

Proefpersonen dienen uit de kliniek te worden ontslagen na de PK-monsterafname 24 uur na de dosis en na medische goedkeuring. Ze kunnen echter om veiligheidsredenen worden geadviseerd om op de klinische locatie te blijven, indien dit door de behandelend arts noodzakelijk wordt geacht. Proefpersonen zullen 48, 72, 96 en 120 uur na de dosis terugkeren naar de kliniek voor bloedafname.

De verwachte terminale eliminatiehalfwaardetijd van fluconazol is 34 uur. Om elk verslepingseffect te vermijden, is een wash-out van 21 kalenderdagen gepland tussen medicijntoedieningen.

De beslissing welke proefpersonen in de PK-analyse zullen worden opgenomen, moet worden gedocumenteerd door de farmacokineticus (of afgevaardigde) en goedgekeurd door de sponsor vóór de start van de monsteranalyse door de bioanalytische faciliteit. Proefpersonen van wie wordt verwacht dat ze evalueerbare PK-gegevens verstrekken voor zowel de test- als de referentieproducten (op basis van levensvatbare PK-monsters) zullen worden opgenomen in de PK-analyse. Concentratiegegevens van de overige proefpersonen zullen afzonderlijk worden gepresenteerd. Proefpersonen die het bemonsteringsschema van een of meer studieperioden niet voltooien, kunnen worden opgenomen in de farmacokinetische en statistische analyse en bio-equivalentiebepaling voor alleen de farmacokinetische parameters waarvan wordt aangenomen dat ze niet worden beïnvloed door de ontbrekende monsters.

De parameter Tmax zal worden geanalyseerd met behulp van een niet-parametrische benadering. Test van vaste periode-, sequentie- en behandelingseffecten zal gebaseerd zijn op de Wilcoxon's rank sum-test (Mann-Whitney U-test). Indien van toepassing (bijv. kleine of schaarse steekproef), wordt ook de exacte versie van de test gepresenteerd. Alle primaire eindpunten zullen statistisch worden geanalyseerd met behulp van een ANOVA-model. De vaste factoren die in dit model zijn opgenomen, zijn het subjecteffect (ingebed in volgorde), de ontvangen behandeling, de periode waarin deze werd gegeven, evenals de volgorde waarin elke behandeling wordt ontvangen.

De behandelings-, volgorde- en periode-effecten worden geëvalueerd op het significantieniveau van 5%. Verklaringen voor significante effecten zullen worden gegeven voor log-getransformeerde PK-parameters.

Het 90%-betrouwbaarheidsinterval voor de exponentiële waarde van het verschil in LSmeans tussen het test- en referentieproduct wordt berekend voor de ln-getransformeerde parameters (test-referentieverhouding van geometrische LSmeans).

Statistische gevolgtrekking van fluconazol zal gebaseerd zijn op een bio-equivalentiebenadering met behulp van de volgende normen:

1. De verhouding van geometrische LSmeans met het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 90% berekend uit de exponentiële waarde van het verschil tussen de test en de referentie voor de lngetransformeerde parameters Cmax en AUC0-T moeten allemaal binnen het bio-equivalentiebereik van 80,00 tot 125,00% liggen.
2. In het geval dat AUC0-T minder is dan 80% van AUC0-∞ in meer dan 20% van de waarnemingen, wordt afgekapte AUC0-72 gebruikt voor bio-equivalentiebeoordeling in plaats van AUC0-T. De verhouding van geometrische LSmeans met het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 90% berekend uit de exponentiële waarde van het verschil tussen de test en de referentie voor de ln-getransformeerde parameters Cmax en AUC0-72 moeten allemaal binnen het bio-equivalentiebereik van 80,00 tot 125,00% liggen.

De veiligheidspopulatie omvat alle proefpersonen die ten minste één formulering (test of referentie) hebben ontvangen. Veiligheidsbeoordelingen omvatten lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtest en AE-monitoring. Aanvullende veiligheidsmetingen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden uitgevoerd om redenen die verband houden met de veiligheid van de proefpersoon.

Totale studieduur: maximaal 55 dagen (inclusief screening).