Studio comparativo di biodisponibilità crossover a dose singola di due formulazioni di fluconazolo 200 mg in soggetti adulti sani a digiuno

Si tratta di un progetto di studio monocentrico, randomizzato, a 2 trattamenti, 2 periodi, 2 sequenze, crossover, a dose singola, in cui 26 soggetti adulti sani riceveranno uno dei trattamenti dello studio durante ciascun periodo di studio.

L'obiettivo di questo studio è determinare la bioequivalenza di due diverse formulazioni di fluconazolo dopo una singola somministrazione orale in condizioni di digiuno. L'obiettivo secondario di questo studio è determinare la sicurezza e la tollerabilità del prodotto in esame rispetto alla formulazione di riferimento in soggetti sani.

L'ammissibilità dei soggetti per questo studio sarà determinata durante la visita di screening e i soggetti idonei saranno ammessi all'unità di ricerca clinica almeno 10 ore prima della somministrazione del farmaco per ciascun periodo di studio.

Un soggetto che si ritira o viene ritirato durante le valutazioni preliminari ma prima di aver ricevuto l'IP non sarà considerato un drop-out e non sarà inserito nel database finale. Devono essere reclutati e disponibili a sostituire qualsiasi soggetto che si ritiri prima della prima somministrazione del farmaco. Gli abbandoni in itinere non saranno sostituiti.

Altasciences genererà il codice di randomizzazione con un programma per computer in base al disegno dello studio, al numero di soggetti e alla sequenza di somministrazione del trattamento. L'assegnazione casuale di ciascuna sequenza di somministrazione del trattamento a ciascun soggetto sarà effettuata in modo tale che lo studio sia equilibrato. Una volta generato, il codice di randomizzazione sarà definitivo e non verrà modificato.

Per ogni periodo di studio, i soggetti riceveranno una singola dose orale di 40 mg di olmesartan medoxomil (il test o la formulazione di riferimento). I partecipanti allo studio saranno consapevoli che riceveranno diverse formulazioni dello stesso farmaco, senza essere informati su quale prodotto (test o riferimento) viene somministrato. Verranno registrate la data e l'ora di ciascuna dose. Per ogni soggetto, tutte le attività e le valutazioni post-dose programmate saranno eseguite in relazione al momento della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

I soggetti digiuneranno durante la notte (niente cibo o bevande tranne l'acqua), per un minimo di 10 ore prima della somministrazione. Il digiuno proseguirà per almeno 4 ore dopo la somministrazione del farmaco, dopodiché verrà servito un pranzo standardizzato. Successivamente verranno serviti una cena e uno spuntino leggero a orari appropriati, ma non prima di 9 ore dopo la somministrazione.

Verrà raccolto un totale di 22 campioni di sangue (una provetta da 4 mL ciascuno) in ciascun periodo di studio per le valutazioni PK. Il primo campione di sangue verrà raccolto prima della somministrazione del farmaco mentre gli altri verranno raccolti fino a 120 ore dopo la somministrazione del farmaco.

L'analita da misurare nel presente studio sarà il fluconazolo. Le concentrazioni plasmatiche di fluconazolo saranno misurate secondo un metodo bioanalitico validato.

I soggetti devono essere dimessi dalla clinica dopo la raccolta del campione PK post-dose di 24 ore e dopo l'approvazione medica. Tuttavia, per motivi di sicurezza, può essere consigliato loro di rimanere nel sito clinico, se ritenuto necessario dal medico responsabile. I soggetti torneranno in clinica per i prelievi di sangue a 48, 72, 96 e 120 ore dopo la somministrazione.

L'emivita di eliminazione terminale prevista del fluconazolo è di 34 ore. Per evitare qualsiasi effetto di trascinamento, è previsto un periodo di sospensione di 21 giorni di calendario tra le somministrazioni dei farmaci.

La decisione di quali soggetti saranno inclusi nell'analisi farmacocinetica deve essere documentata dal farmacocinetico (o delegato) e approvata dallo sponsor prima dell'inizio dell'analisi del campione da parte della struttura bioanalitica. I soggetti che dovrebbero fornire dati farmacocinetici valutabili sia per il prodotto in esame che per quello di riferimento (basati su campioni farmacocinetici vitali) saranno inclusi nell'analisi farmacocinetica. I dati di concentrazione dei restanti soggetti saranno presentati separatamente. I soggetti che non completano il programma di campionamento di uno o più periodi di studio possono essere inclusi nell'analisi farmacocinetica e statistica e nella determinazione della bioequivalenza solo per i parametri farmacocinetici che si ritiene non siano influenzati dai campioni mancanti.

Il parametro Tmax sarà analizzato utilizzando un approccio non parametrico. Il test del periodo fisso, della sequenza e degli effetti del trattamento sarà basato sul test della somma dei ranghi di Wilcoxon (Mann-Whitney U-test). Quando opportuno (es. campione piccolo o scarso), verrà presentata anche la versione esatta del test. Tutti gli endpoint primari saranno analizzati statisticamente utilizzando un modello ANOVA. I fattori fissi inclusi in questo modello saranno l'effetto del soggetto (nidificato all'interno della sequenza), il trattamento ricevuto, il periodo in cui è stato somministrato, nonché la sequenza in cui viene ricevuto ciascun trattamento.

Gli effetti del trattamento, della sequenza e del periodo saranno valutati al livello di significatività del 5%. Verranno fornite spiegazioni per gli effetti significativi per i parametri PK trasformati in log.

L'intervallo di confidenza al 90% per l'esponenziale della differenza in LSmeans tra il prodotto test e il prodotto di riferimento sarà calcolato per i parametri trasformati in ln (rapporto tra test e riferimento di LSmeans geometrici).

L'inferenza statistica del fluconazolo si baserà su un approccio di bioequivalenza utilizzando i seguenti standard:

1. Il rapporto delle medie LS geometriche con il corrispondente intervallo di confidenza al 90% calcolato dall'esponenziale della differenza tra il test e il riferimento per i parametri lntrasformati Cmax e AUC0-T devono essere tutti compresi nell'intervallo di bioequivalenza da 80,00 a 125,00%.
2. Nel caso in cui l'AUC0-T sia inferiore all'80% dell'AUC0-∞ in più del 20% delle osservazioni, per la valutazione della bioequivalenza verrà utilizzata l'AUC0-72 troncata anziché l'AUC0-T. Il rapporto delle medie LS geometriche con il corrispondente intervallo di confidenza al 90% calcolato dall'esponenziale della differenza tra il test e il riferimento per i parametri trasformati con ln Cmax e AUC0-72 devono essere tutti compresi nell'intervallo di bioequivalenza da 80,00 a 125,00%.

La popolazione di sicurezza includerà tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una formulazione (test o riferimento). Le valutazioni di sicurezza includeranno l'esame fisico, i test clinici di laboratorio e il monitoraggio degli eventi avversi. Ulteriori misure di sicurezza possono essere eseguite a discrezione dello sperimentatore per motivi legati alla sicurezza del soggetto.

Durata totale dello studio: fino a 55 giorni (incluso lo screening).