Enkeltdosis Crossover sammenlignende biotilgængelighedsundersøgelse af to formuleringer af fluconazol 200 mg hos raske voksne forsøgspersoner under fastende betingelser

Dette er et enkelt center, randomiseret, 2-behandlings-, 2-perioders, 2-sekvens, crossover, enkeltdosis studiedesign, hvor 26 raske voksne forsøgspersoner vil modtage en af ​​undersøgelsesbehandlingerne i hver undersøgelsesperiode.

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme bioækvivalensen af ​​to forskellige formuleringer af fluconazol efter en enkelt oral dosisadministration under fastende forhold. Det sekundære formål med denne undersøgelse er at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​testproduktet sammenlignet med referenceformuleringen hos raske forsøgspersoner.

Emnets berettigelse til denne undersøgelse vil blive afgjort ved screeningbesøget, og kvalificerede forsøgspersoner vil blive optaget i den kliniske forskningsenhed mindst 10 timer før lægemiddeladministration for hver undersøgelsesperiode.

En forsøgsperson, der trækker sig eller trækkes tilbage under forudgående evalueringer, men før de har modtaget IP, vil ikke blive betragtet som et frafald og vil ikke blive inkluderet i den endelige database. Standbys bør rekrutteres og være tilgængelige for at erstatte enhver forsøgsperson, der trækker sig før den første lægemiddeladministration. Frafald på studiet vil ikke blive erstattet.

Altasciences vil generere randomiseringskoden med et computerprogram i henhold til undersøgelsens design, antallet af forsøgspersoner og rækkefølgen af ​​behandlingsadministration. Den tilfældige tildeling af hver sekvens af behandlingsadministration til hvert individ vil blive udført på en sådan måde, at undersøgelsen er afbalanceret. Når den er genereret, vil randomiseringskoden være endelig og vil ikke blive ændret.

For hver undersøgelsesperiode vil forsøgspersoner modtage en enkelt 40 mg oral dosis olmesartanmedoxomil (testen eller referenceformuleringen). Undersøgelsesdeltagere vil være opmærksomme på, at de vil modtage forskellige formuleringer af det samme lægemiddel uden at blive informeret om, hvilket produkt (test eller reference) der administreres. Datoen og klokkeslættet for hver dosis vil blive registreret. For hvert individ vil alle planlagte aktiviteter og vurderinger efter dosis blive udført i forhold til tidspunktet for administration af studielægemidlet.

Forsøgspersoner vil faste natten over (ingen mad eller drikke undtagen vand) i mindst 10 timer før dosering. Fasten fortsætter i mindst 4 timer efter lægemiddeladministration, hvorefter der serveres en standardiseret frokost. En aftensmad og en let snack vil blive serveret på passende tidspunkter derefter, men ikke før 9 timer efter dosering.

I alt 22 blodprøver vil blive indsamlet (et rør på 4 ml hver) i hver undersøgelsesperiode til PK-vurderinger. Den første blodprøve vil blive indsamlet før lægemiddeladministration, mens de andre vil blive indsamlet op til 120 timer efter lægemiddeladministration.

Analytten, der skal måles i denne undersøgelse, vil være fluconazol. Fluconazol plasmakoncentrationer vil blive målt i henhold til en valideret bioanalytisk metode.

Forsøgspersoner skal udskrives fra klinikken efter 24-timers post-dosis PK prøvetagning og efter lægelig godkendelse. De kan dog rådes til at blive på det kliniske sted af sikkerhedsmæssige årsager, hvis det skønnes nødvendigt af den ansvarlige læge. Forsøgspersoner vil vende tilbage til klinikken for at tage blodprøver 48, 72, 96 og 120 timer efter dosis.

Den forventede terminale eliminationshalveringstid for fluconazol er 34 timer. For at undgå enhver overførselseffekt er der planlagt en udvaskning på 21 kalenderdage mellem lægemiddeladministrationerne.

Beslutningen om, hvilke forsøgspersoner der vil blive inkluderet i PK-analysen, skal dokumenteres af farmakokinetikeren (eller delegerede) og godkendes af sponsoren før prøveanalysen påbegyndes af det bioanalytiske anlæg. Forsøgspersoner, der forventes at levere evaluerbare PK-data for både test- og referenceprodukterne (baseret på levedygtige PK-prøver), vil blive inkluderet i PK-analysen. Koncentrationsdata for de resterende forsøgspersoner vil blive præsenteret separat. Forsøgspersoner, der ikke fuldfører prøveudtagningsskemaet for en eller flere undersøgelsesperioder, kan inkluderes i PK og statistisk analyse og bioækvivalensbestemmelse for kun de PK-parametre, der vurderes ikke at være påvirket af den eller de manglende prøver.

Parameteren Tmax vil blive analyseret ved hjælp af en ikke-parametrisk tilgang. Test af fast periode, sekvens og behandlingseffekter vil være baseret på Wilcoxons rangsumtest (Mann-Whitney U-test). Når det er relevant (f. lille eller sparsom prøve), vil den nøjagtige version af testen også blive præsenteret. Alle primære endepunkter vil blive analyseret statistisk ved hjælp af en ANOVA-model. De faste faktorer, der indgår i denne model, vil være emneeffekten (indlejret i sekvens), den modtagne behandling, den periode, hvor den blev givet, samt sekvensen, hvori hver behandling modtages.

Behandlings-, sekvens- og periodeeffekterne vil blive vurderet ved 5% signifikansniveau. Forklaringer på væsentlige effekter vil blive givet for log transformerede PK-parametre.

Konfidensintervallet på 90 % for eksponentialet af forskellen i LSmeans mellem test- og referenceproduktet vil blive beregnet for de ln-transformerede parametre (Test til Reference-forholdet for geometriske LSmeans).

Statistisk inferens af fluconazol vil være baseret på en bioækvivalenstilgang ved brug af følgende standarder:

1. Forholdet mellem geometriske LS-værdier med tilsvarende 90 % konfidensinterval beregnet ud fra eksponentialet af forskellen mellem testen og referencen for de lntransformerede parametre Cmax og AUC0-T bør alle ligge inden for 80,00 til 125,00 % bioækvivalensområdet.
2. Hvis AUC0-T er mindre end 80 % af AUC0-∞ i mere end 20 % af observationerne, vil trunkeret AUC0-72 blive brugt til bioækvivalensvurdering i stedet for AUC0-T. Forholdet mellem geometriske LS-værdier med tilsvarende 90 % konfidensinterval beregnet ud fra eksponentialet af forskellen mellem testen og referencen for de ln-transformerede parametre Cmax og AUC0-72 bør alle være inden for 80,00 til 125,00 % bioækvivalensområdet.

Sikkerhedspopulationen vil omfatte alle forsøgspersoner, der har modtaget mindst én formulering (test eller reference). Sikkerhedsvurderinger vil omfatte fysisk undersøgelse, klinisk laboratorietest og AE-monitorering. Yderligere sikkerhedsmålinger kan udføres efter investigatorens skøn af årsager relateret til emnesikkerhed.

Samlet undersøgelsesvarighed: op til 55 dage (inklusive screening).