Porównawcze badanie biodostępności krzyżowej pojedynczej dawki dwóch preparatów flukonazolu 200 mg u zdrowych osób dorosłych na czczo

Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, 2-leczenie, 2-okresowe, 2-sekwencyjne, krzyżowe badanie z pojedynczą dawką, w którym 26 zdrowych osób dorosłych otrzyma jedną z badanych terapii w każdym okresie badania.

Celem tego badania jest określenie biorównoważności dwóch różnych postaci flukonazolu po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo. Drugim celem tego badania jest określenie bezpieczeństwa i tolerancji produktu testowego w porównaniu z preparatem referencyjnym u zdrowych osób.

Kwalifikacja uczestników do tego badania zostanie określona podczas wizyty przesiewowej, a kwalifikujący się uczestnicy zostaną przyjęci do jednostki badań klinicznych co najmniej 10 godzin przed podaniem leku w każdym okresie badania.

Uczestnik, który wycofa się lub zostanie wycofany podczas oceny przedprocesowej, ale przed otrzymaniem IP, nie zostanie uznany za osobę, która zrezygnowała i nie zostanie uwzględniony w ostatecznej bazie danych. Należy zatrudnić rezerwowych i dostępnych w celu zastąpienia każdego pacjenta, który wycofa się przed pierwszym podaniem leku. Osoby, które przerwały naukę, nie zostaną zastąpione.

Altasciences wygeneruje kod randomizacji za pomocą programu komputerowego zgodnie z projektem badania, liczbą osób i kolejnością podania leczenia. Losowy przydział każdej sekwencji podania leku każdemu pacjentowi zostanie przeprowadzony w taki sposób, aby badanie było zrównoważone. Po wygenerowaniu kod losowania będzie ostateczny i nie będzie modyfikowany.

W każdym okresie badania uczestnicy otrzymają pojedynczą dawkę doustną 40 mg olmesartanu medoksomilu (preparat testowy lub referencyjny). Uczestnicy badania będą świadomi, że otrzymają różne preparaty tego samego leku, bez informacji, który produkt (testowy lub referencyjny) jest podawany. Data i godzina podania każdej dawki zostaną zapisane. Dla każdego osobnika wszystkie zaplanowane działania i oceny po podaniu dawki zostaną przeprowadzone w odniesieniu do czasu podania badanego leku.

Pacjenci będą pościć przez noc (bez jedzenia i picia z wyjątkiem wody), przez co najmniej 10 godzin przed dawkowaniem. Post będzie kontynuowany przez co najmniej 4 godziny po podaniu leku, po czym zostanie podany standardowy obiad. Kolacja i lekka przekąska będą podawane później o odpowiednich porach, ale nie wcześniej niż 9 godzin po podaniu.

W każdym okresie badania zostaną pobrane łącznie 22 próbki krwi (jedna probówka o pojemności 4 ml) do oceny PK. Pierwsza próbka krwi zostanie pobrana przed podaniem leku, pozostałe zostaną pobrane do 120 godzin po podaniu leku.

Analitem mierzonym w niniejszym badaniu będzie flukonazol. Stężenia flukonazolu w osoczu będą mierzone zgodnie ze zwalidowaną metodą bioanalityczną.

Pacjentów należy wypisać z kliniki po 24-godzinnym pobraniu próbki PK po podaniu dawki i po zatwierdzeniu przez lekarza. Można jednak zalecić im pozostanie w placówce ze względów bezpieczeństwa, jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne. Pacjenci wrócą do kliniki w celu pobrania krwi po 48, 72, 96 i 120 godzinach po podaniu dawki.

Oczekiwany końcowy okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji wynosi 34 godziny. Aby uniknąć efektu przeniesienia, między kolejnymi podaniami leków zaplanowano okres wymywania wynoszący 21 dni kalendarzowych.

Decyzja, którzy uczestnicy zostaną włączeni do analizy PK, musi zostać udokumentowana przez farmakokinetyka (lub delegata) i zatwierdzona przez sponsora przed rozpoczęciem analizy próbki przez zakład bioanalityczny. Osoby, od których oczekuje się dostarczenia dających się ocenić danych PK zarówno dla produktu testowego, jak i referencyjnego (na podstawie żywych próbek PK), zostaną uwzględnione w analizie PK. Dane dotyczące stężeń pozostałych podmiotów zostaną przedstawione oddzielnie. Osoby, które nie ukończą harmonogramu pobierania próbek w jednym lub kilku okresach badania, mogą zostać objęte analizą PK i analizą statystyczną oraz określeniem biorównoważności tylko dla parametrów PK, na które uznano, że brakujące próbki nie mają wpływu.

Parametr Tmax będzie analizowany przy użyciu podejścia nieparametrycznego. Test ustalonego okresu, sekwencji i efektów leczenia będzie oparty na teście sumy rang Wilcoxona (test U Manna-Whitneya). Gdy jest to właściwe (np. mała lub nieliczna próbka), zostanie również przedstawiona dokładna wersja testu. Wszystkie pierwszorzędowe punkty końcowe zostaną poddane analizie statystycznej przy użyciu modelu ANOVA. Stałymi czynnikami uwzględnionymi w tym modelu będą efekt podmiotu (zagnieżdżony w sekwencji), otrzymane leczenie, okres, w którym zostało ono podane, a także kolejność, w jakiej otrzymano każde leczenie.

Efekty leczenia, sekwencji i okresu będą oceniane na 5% poziomie istotności. Wyjaśnienia dotyczące znaczących efektów zostaną dostarczone dla parametrów PK przekształconych logarytmicznie.

90% przedział ufności dla wykładniczej różnicy średnich LS między produktem testowym i referencyjnym zostanie obliczony dla parametrów przekształconych przez ln (stosunek geometrycznych LSśrednich testowych do referencyjnych).

Wnioskowanie statystyczne dotyczące flukonazolu będzie oparte na podejściu biorównoważności z wykorzystaniem następujących standardów:

1. Stosunek geometrycznych LSśrednich z odpowiednim 90% przedziałem ufności obliczonym z wykładniczej różnicy między testem a odniesieniem dla lntransformowanych parametrów Cmax i AUC0-T powinien mieścić się w zakresie biorównoważności od 80,00 do 125,00%.
2. W przypadku, gdy AUC0-T jest mniejsze niż 80% AUC0-∞ w ponad 20% obserwacji, do oceny biorównoważności zamiast AUC0-T zostanie użyte skrócone AUC0-72. Stosunek geometrycznych LSśrednich z odpowiednim 90% przedziałem ufności obliczonym z wykładniczej różnicy między testem a odniesieniem dla parametrów Cmax i AUC0-72 przekształconych w ln powinien mieścić się w zakresie biorównoważności od 80,00 do 125,00%.

Populacja bezpieczeństwa będzie obejmować wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jeden preparat (badany lub referencyjny). Oceny bezpieczeństwa będą obejmowały badanie fizykalne, kliniczne testy laboratoryjne i monitorowanie działań niepożądanych. Dodatkowe pomiary bezpieczeństwa mogą być wykonane według uznania badacza z powodów związanych z bezpieczeństwem uczestników.

Całkowity czas trwania badania: do 55 dni (w tym badanie przesiewowe).