Jämförande biotillgänglighetsstudie för engångsdoser av två formuleringar av flukonazol 200 mg hos friska vuxna försökspersoner under fastande förhållanden

Detta är ett enda center, randomiserat, 2-behandlings-, 2-periods-, 2-sekvens-, crossover-, enkeldosstudiedesign, där 26 friska vuxna försökspersoner kommer att få en av studiebehandlingarna under varje studieperiod.

Syftet med denna studie är att fastställa bioekvivalensen för två olika formuleringar av flukonazol efter en oral enkeldosadministrering under fasta. Det sekundära syftet med denna studie är att fastställa testproduktens säkerhet och tolerabilitet jämfört med referensformuleringen hos friska försökspersoner.

Försöksberättigande för denna studie kommer att fastställas vid screeningbesöket och behöriga försökspersoner kommer att antas till den kliniska forskningsenheten minst 10 timmar före läkemedelsadministrering för varje studieperiod.

En försöksperson som drar sig ur eller dras ur under förstudieutvärderingarna men innan de har fått IP kommer inte att betraktas som ett avhopp och kommer inte att ingå i den slutliga databasen. Standbyer bör rekryteras och tillgängliga för att ersätta alla försökspersoner som drar sig tillbaka före den första läkemedelsadministreringen. Studieavhopp kommer inte att ersättas.

Altasciences kommer att generera randomiseringskoden med ett datorprogram enligt studiens design, antalet försökspersoner och sekvensen för behandlingsadministration. Den slumpmässiga tilldelningen av varje sekvens av behandlingsadministrering till varje individ kommer att göras på ett sådant sätt att studien är balanserad. När den väl har genererats kommer randomiseringskoden att vara slutgiltig och kommer inte att ändras.

För varje studieperiod kommer försökspersonerna att få en enstaka 40 mg oral dos av olmesartanmedoxomil (testet eller referensformuleringen). Studiedeltagare kommer att vara medvetna om att de kommer att få olika formuleringar av samma läkemedel utan att bli informerade om vilken produkt (test eller referens) som administreras. Datum och tid för varje dos kommer att registreras. För varje försöksperson kommer alla schemalagda aktiviteter och bedömningar efter dosering att utföras i förhållande till tidpunkten för administrering av studieläkemedlet.

Försökspersoner kommer att fasta över natten (ingen mat eller dryck förutom vatten), i minst 10 timmar före dosering. Fastan kommer att fortsätta i minst 4 timmar efter läkemedelsadministrering, varefter en standardiserad lunch serveras. En kvällsmat och ett lätt mellanmål kommer att serveras vid lämpliga tidpunkter därefter, men inte förrän 9 timmar efter dosering.

Totalt 22 blodprover kommer att samlas in (ett rör på 4 mL vardera) under varje studieperiod för PK-bedömningar. Det första blodprovet kommer att tas före läkemedelsadministrering medan de andra kommer att samlas in upp till 120 timmar efter läkemedelsadministrering.

Analyten som ska mätas i föreliggande studie kommer att vara flukonazol. Flukonazolplasmakoncentrationer kommer att mätas enligt en validerad bioanalytisk metod.

Försökspersonerna ska skrivas ut från kliniken efter 24-timmars PK-provtagning efter dos och efter medicinskt godkännande. De kan dock rådas att stanna på den kliniska platsen av säkerhetsskäl, om det bedöms nödvändigt av den ansvariga läkaren. Försökspersonerna kommer att återvända till kliniken för blodprov 48, 72, 96 och 120 timmar efter dosering.

Den förväntade terminala halveringstiden för flukonazol är 34 timmar. För att undvika eventuell överföringseffekt planeras en tvättning på 21 kalenderdagar mellan läkemedelsadministrationerna.

Beslutet om vilka försökspersoner som kommer att inkluderas i farmakokinetikern ska dokumenteras av farmakokinetikern (eller delegaten) och godkännas av sponsorn innan provanalysen påbörjas av den bioanalytiska anläggningen. Försökspersoner som förväntas tillhandahålla utvärderbara PK-data för både test- och referensprodukterna (baserat på livskraftiga PK-prover) kommer att inkluderas i PK-analysen. Koncentrationsdata för de återstående försökspersonerna kommer att presenteras separat. Försökspersoner som inte fullföljer provtagningsschemat för en eller flera studieperioder kan inkluderas i PK och statistisk analys och bioekvivalensbestämning endast för de PK-parametrar som bedöms inte påverkas av det eller de saknade proverna.

Parametern Tmax kommer att analyseras med ett icke-parametriskt tillvägagångssätt. Test av fast period, sekvens och behandlingseffekter kommer att baseras på Wilcoxons rangsummetest (Mann-Whitney U-test). När det är lämpligt (t.ex. litet eller gles prov) kommer även den exakta versionen av testet att presenteras. Alla primära effektmått kommer att analyseras statistiskt med hjälp av en ANOVA-modell. De fasta faktorerna som ingår i denna modell kommer att vara ämneseffekten (kapslade i sekvensen), den mottagna behandlingen, den period då den gavs, samt sekvensen i vilken varje behandling tas.

Behandlings-, sekvens- och periodeffekterna kommer att utvärderas vid 5% signifikansnivå. Förklaringar för signifikanta effekter kommer att ges för logtransformerade PK-parametrar.

Konfidensintervallet på 90 % för exponentialen av skillnaden i LS-medel mellan test- och referensprodukten kommer att beräknas för de ln-transformerade parametrarna (förhållande mellan test och referens för geometriska LS-medel).

Statistisk slutledning av flukonazol kommer att baseras på en bioekvivalensmetod som använder följande standarder:

1. Förhållandet mellan geometriska LS-medel med motsvarande 90 % konfidensintervall beräknat från exponentialen för skillnaden mellan testet och referensen för de intransformerade parametrarna Cmax och AUC0-T bör alla ligga inom 80,00 till 125,00 % bioekvivalensintervall.
2. Om AUC0-T är mindre än 80 % av AUC0-∞ i mer än 20 % av observationerna, kommer trunkerad AUC0-72 att användas för bioekvivalensbedömning istället för AUC0-T. Förhållandet mellan geometriska LS-medel med motsvarande 90 % konfidensintervall beräknat från exponentialen för skillnaden mellan testet och referensen för de ln-transformerade parametrarna Cmax och AUC0-72 bör alla ligga inom 80,00 till 125,00 % bioekvivalensintervall.

Säkerhetspopulationen kommer att inkludera alla försökspersoner som fått minst en formulering (test eller referens). Säkerhetsbedömningar kommer att omfatta fysisk undersökning, kliniskt laboratorietest och AE-övervakning. Ytterligare säkerhetsmätningar kan utföras efter utredarens bedömning av skäl relaterade till ämnets säkerhet.

Total studielängd: upp till 55 dagar (inklusive screening).