ObinutuzuMab AtezOlizumab ja VenetocLax RichTer-muunnoksessa (MOLTO)
Monikeskus, avoin, kontrolloimaton, vaiheen II kliininen tutkimus, jossa arvioidaan Venetoclaxin turvallisuutta ja tehoa yhdessä atetsolitsumabin ja obinututsumabin kanssa Richterin CLL-transformaatiossa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä tutkimus on monikeskus, avoin, kontrolloimaton, vaiheen II tutkimus. Ensimmäinen turvaajovaihe on suunniteltu varmistamaan venetoklaksin, atetsolitsumabin ja obinututsumabin yhdistelmän turvallisuus ja siedettävyys.
Annoksen löytämisvaihetta ei ole. Obinututsumabin ja atetsolitsumabin annokset lymfoomissa oli aiemmin selkeästi määritetty yhdistelmänä (Till BG et al. Veri 2015).
On myös osoitettu, että tehon ja toksisuuden tasapainossa suositeltu venetoklax-yksittäisen aineen annos follikulaarisessa lymfoomassa (FL) ja DLBCL:ssä oli 800 mg päivässä (Davids MS et al. JCO 2017). Tutkijat valitsivat tähän tutkimukseen alemman annoksen (400 mg), joka vastasi myös CLL-potilaille rekisteröityä annostasoa kahden muun lääkkeen yhteydessä. Yhdeksän potilasta, jotka ovat saaneet 9 viikon (= 3 sykliä) hoidon (6 annosta obinututsumabia, 3 annosta atetsolitsumabia, 7 viikkoa venetoklaksia) tai jotka ovat lopettaneet hoidon 9 ensimmäisen hoitoviikon aikana, otetaan tähän kohorttiin turvallisuusprofiilin vuoksi. Jos yksi näistä 9 potilaasta keskeyttää ennenaikaisesti vähintään yhden tutkimuslääkkeen käytön muusta kuin turvallisuudesta johtuvasta syystä (esim. taudin etenemisen vuoksi), hänet korvataan.
Kaikki tutkimuksen aikana ilmenevät AE-tapahtumat tallennetaan niiden voimakkuudesta/luokituksesta riippumatta. AE-arviointi suoritetaan National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE), version 4.0 mukaisesti. Näiden kolmen lääkkeen tunnetun turvallisuusprofiilin perusteella arvioidaan joitakin erityisen kiinnostavia haittavaikutuksia. Ensimmäisen turvallisuusajovaiheen aikana tarkkaillaan kaikkia hematologisia toksisuuksia ja immuunijärjestelmään liittyviä toksisuuksia asteesta riippumatta ja luokkaa ≥ 2 muiden toksisuuksien osalta, ja tässä tapauksessa järjestetään turvallisuusarviointikokous riippumattoman tiedonseurantakomitean (IDMC) jäsenten kanssa. . Jos alkuperäisessä turvallisuusajokohortissa esiintyy enemmän kuin 3 ei-infektiivistä ja ei-hematologista luokkaa ≥4 haittatapahtumaa, jotka tutkijoiden kokemuksen mukaan katsotaan liittyvän yhdistelmähoitoon, sulkeminen lopetetaan ja IDMC:n jäsenet arvioivat mahdollisuus irtisanoa ilmoittautuminen ennenaikaisesti.
Jäljelle jääville potilaille käytetään alkuperäisen turvakohortin hoito-ohjelmaa.
Turvallisuustestin 9 potilasta otetaan mukaan tehoanalyysiin. Vasteen arviointi Luganon kriteerien mukaisesti aggressiivisille lymfoomille (Cheson et ai. JCO 2014) suoritetaan kuudennen syklin lopussa hoidon tehokkuuden määrittämiseksi, ja jos saavutetaan 16 vastetta, hoito katsotaan onnistuneeksi.
Tähän tutkimukseen on suunniteltu 28 potilasta.
Potilaat saavat 35 hoitojaksoa:
- Syklin 1 ja 8 välillä potilaat saavat obinututsumabin, atetsolitsumabin ja venetoklaksin yhdistelmän
- Syklin 9 ja 18 välillä potilaat saavat atetsolitsumabia ja venetoklaksia
- Kiertojaksosta 19 kiertoon 35 potilasta saa venetoclax-monoterapiaa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Alessandria, Italia
- Az. Ss.Antonio E Biagio E C.Arrigo - Osp.Civile Ss.Antonio E Biagio
-
Bergamo, Italia
- Asst Papa Giovanni Xxiii
-
Bologna, Italia
- Azienda ospedaliero-universitaria di Bologna
-
Brescia, Italia
- ASST degli Spedali Civili di Brescia
-
Milano, Italia
- Istituto Europeo di Oncologia
-
Milano, Italia
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
Milano, Italia
- Fond.Irccs "Istit.Naz.Le Tumori"
-
Milano, Italia
- Fondaz.Irccs Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico
-
Milano, Italia
- IRCCS S. Raffaele
-
Novara, Italia
- Azienda Osped. Novara E Galliate - Osp. Maggiore Della Carita'
-
Pavia, Italia
- Policlinico S. Matteo
-
Roma, Italia
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
-
Torino, Italia
- Ao Citta' Della Salute E Della Scienza D- Osp.S. Giov.Battista Molinette
-
Varese, Italia
- ASST dei Sette Laghi
-
-
-
-
-
Bellinzona, Sveitsi
- Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)
-
Luzern, Sveitsi
- Luzerner Kantonsspital
-
Zürich, Sveitsi
- Klinik für Hämatologie
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus
- Vahvistettu kroonisen lymfaattisen leukemian tai pienen lymfosyyttisen lymfooman diagnoosi IW-CLL 2008 -kriteereinä (Hallek et al, 2008) biopsialla todistetusti muunnettu diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL) Richterin oireyhtymän kanssa.
- Ikä vähintään 18 vuotta
- ECOG-suorituskykytila <= 2
Potilaiden on täytettävä seuraavat hematologiset kriteerit seulonnassa, ellei heillä ole merkittävää luuytimen vaikutusta pahanlaatuiseen kasvaimeen, joka on vahvistettu biopsialla:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä > = 1000 solua/mm3 (1,0 x 10^9/l).
- Verihiutalemäärä >= 50 000 solua/mm3 (50 x 10^9/l) 7 päivän sisällä seulonnasta
- Kokonaishemoglobiini > 9 g/dl (ilman verensiirtoa, ellei anemia johdu CLL:n aiheuttamasta luuytimen osallisuudesta)
Tutkittavalla on oltava riittävä hyytymis-, munuais- ja maksatoiminta laboratorion vertailualuetta kohti seulonnassa seuraavasti:
- Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,5 x ULN potilailla, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota;
- Kreatiniini <= 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan perusteella;
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) <= 2,5 × ULN;
- Bilirubiini <= 1,5 × ULN;
- Gilbertin oireyhtymää sairastavilla tai autoimmunohemolyyttinen anemia parantuvilla koehenkilöillä voi olla bilirubiiniarvo jopa 3,0 × ULN, ja he ovat edelleen kelvollisia
- Negatiiviset raskaustestit, jotka tutkija on vahvistanut ennen minkään hoidon aloittamista.
Poissulkemiskriteerit:
- Aikaisempi hoito Richter-muunnoksen vuoksi.
- Aiempi hoito obinututsumabi PD-1- tai PDL-1-vasta-aineilla.
- Aiempi hoito venetoklaxilla.
- Yliherkkyys obinututsumabille, venetoklaxille tai atetsolitsumabille tai niiden valmisteen apuaineille.
- Potilaat, joilla on CLL:n Hodgkin-muunnos.
- Prolymfosyyttinen transformaatio.
- Potilaat, joilla on aiemmin ollut muita indolentteja B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia kuin CLL.
Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin CLL ja Richterin oireyhtymä, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan, paitsi:
- Potilaat, joilla on parantavasti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai ihon vaiheen 1 melanooma tai kohdunkaulan in situ karsinooma
- Potilaat, joilla on pahanlaatuinen kasvain, joka on hoidettu pelkästään leikkauksella parantavalla tarkoituksella. Henkilöt, joilla on dokumentoitu remissio ilman hoitoa yli 2 vuoden ajan ennen ilmoittautumista, voidaan ottaa mukaan sponsori-tutkijan harkinnan mukaan.
- Matalan riskin eturauhassyöpä aktiivisessa seurannassa.
- Todisteet merkittävistä, hallitsemattomista samanaikaisista sairauksista, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan tai jotka voivat lisätä riskiä potilaalle, mukaan lukien munuaissairaus, joka estäisi kemoterapian antamisen, tai keuhkosairaus (mukaan lukien obstruktiivinen keuhkosairaus ja aiempi bronkospasmi).
- Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (paitsi kynsien sieni-infektiot) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso, joka vaatii IV-antibioottihoitoa tai sairaalahoitoa (liittyy antibioottikuurin loppuunsaattamiseen). ) 4 viikon sisällä ennen jaksoa 1, päivää 1.
- Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien autoimmuunihepatiitti, nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi.
- Positiivinen PCR hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai positiiviselle hepatiitti B -pinta-antigeenille.
- Potilaat, joilla on hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai immuunitrombosytopenia.
- Aktiivisen autoimmuunisairauden historia.
- Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoitunut keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai todisteet aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-skannausta kohti seulonnassa. Aiempi säteilykeuhkotulehdus säteilykentällä (fibroosi) on sallittu.
- Samanaikainen systeeminen immunosuppressanttihoito 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
- Kortikosteroidit ovat sallittuja, mutta niitä on annettava prednisonia 30 mg (tai vastaava) tai pienempi ennen kemoterapian aloittamista.
- Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
- Tunnetut verenvuotohäiriöt (esim. von Willebrandin tauti) tai hemofilia.
- Vaatii antikoagulaatiota K-vitamiiniantagonisteilla (esim. fenprokumoni, varfariini)
- Aiemmin ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) tai aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV).
- Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
- Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa tutkittavan turvallisuuden tai asettaa tutkimustulokset kohtuuttoman riskin.
- Potilaat, joilla on IV-hoitoa vaativat infektiot (aste 3 tai 4) viimeisen 2 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Obinututsumabin, Atezolitsumabin ja Venetoclaxin yhdistelmä
Obinututsumabia annetaan iv syklistä 1 sykliin 8:
Atetsolitsumabia annetaan iv 1 200 mg kiinteänä annoksena C1-C18:
Venetoclax alkaa syklin 1 päivästä 15 viikoittain nostettuna: viikko 1: 20 mg (syklin 1 päivästä 15) viikko 2: 50 mg (päivästä 1 päivään 7, sykli 2) viikko 3: 100 mg (päivästä 8 päivään 14 sykli 2) viikko 4 200 mg (päivästä 15 21 päivään kiertoon 2) viikko 5: 400 mg (päivä 1 syklistä 3) Venetoclax-hoitoa jatketaan sen jälkeen syklin 35 päivään 21 |
Obinututsumabia annetaan C1:stä C8:aan
Atetsolitsumabia annetaan suonensisäisesti C1:stä C18:aan
Venetoclaxia annetaan syklin 15 päivästä 1) syklin 35 päivään 21
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Venetoklaksin, obinututsumabin ja atetsolitsumabin yhdistelmän tehokkuus kokonaisvastesuhteessa (ORR)
Aikaikkuna: Ensimmäiset 6 hoitojaksoa (jokainen sykli on 21 päivää)
|
Hoito katsotaan tehokkaaksi, jos yhdistelmä mahdollistaa vähintään 67 %:n ORR:n saavuttamisen kuudennen hoitojakson lopussa.
Potilaat arvioidaan aggressiivisten lymfoomien Luganon kriteerien mukaisesti (Cheson et ai.
JCO, 2014).
Jäljellä oleva taustalla oleva CLL voi säilyä solmussa ja/tai luuytimessä ja silti luokitella CR:ksi, mikä tarkoittaa Richterin transformaation (RT) täydellistä vastetta hoitoon (Hallek M et al.
IwCLL Criteria Blood 2008).
|
Ensimmäiset 6 hoitojaksoa (jokainen sykli on 21 päivää)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Venetoklaksin, obinututsumabin ja atetsolitsumabin yhdistelmän turvallisuus (hoidon yhteydessä ilmenevien haittatapahtumien ilmaantuvuus arvioituna NCI-CTCAE v4.0:lla)
Aikaikkuna: Koko opintojen ajan (arviolta 7 vuotta)
|
Haittatapahtumien (AE) ja vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuus mitattuna NCI-CTCAE v4.0:lla;
|
Koko opintojen ajan (arviolta 7 vuotta)
|
|
Venetoklaksin, obinututsumabin ja atetsolitsumabin yhdistelmän tehokkuus arvioitu CRR:llä
Aikaikkuna: Koko opintojen ajan (arviolta 7 vuotta)
|
Arvio obinututsumabin, atetsolitsumabin ja venetoklaksin yhdistelmän tehosta täydellisen remissionopeuden (CRR) suhteen, joka määritellään CR:n parhaaksi vasteeksi
|
Koko opintojen ajan (arviolta 7 vuotta)
|
|
Venetoklaxin, obinututsumabin ja atetsolitsumabin yhdistelmän DoR:n arvioima teho
Aikaikkuna: Koko opintojen ajan (arviolta 7 vuotta)
|
Arvio obinututsumabin, atetsolitsumabin ja venetoklaksin yhdistelmän tehosta vasteen keston (DoR) suhteen, joka määritellään aika ensimmäisestä CR:stä tai PR:stä progressiiviseen sairauteen (PD) tai kuolemaan
|
Koko opintojen ajan (arviolta 7 vuotta)
|
|
Venetoklaksin, obinututsumabin ja atetsolitsumabin yhdistelmän tehokkuus arvioitu PFS:llä
Aikaikkuna: Koko opintojen ajan (arviolta 7 vuotta)
|
Arvio obinututsumabin, atetsolitsumabin ja venetoklaksin yhdistelmän tehosta suhteessa etenemisvapaaseen eloonjäämiseen (PFS), joka määritellään ajaksi ilmoittautumisesta taudin etenemisen tai kuoleman ensimmäiseen esiintymiseen tutkijan määrittämänä
|
Koko opintojen ajan (arviolta 7 vuotta)
|
|
Venetoklaksin, obinututsumabin ja atetsolitsumabin yhdistelmän tehokkuus arvioitu käyttöjärjestelmän mukaan
Aikaikkuna: Koko opintojen ajan (arviolta 7 vuotta)
|
Arvio obinututsumabin, atetsolitsumabin ja venetoklaksin yhdistelmän tehosta kokonaiseloonjäämisen (OS) suhteen, joka määritellään ajaksi ilmoittautumisesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
|
Koko opintojen ajan (arviolta 7 vuotta)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- MOLTO
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .