ObinutuzuMab AtezOlizumab och VenetocLax i RichTer-transfOrmation (MOLTO)
En multicenter, öppen etikett, okontrollerad, klinisk fas II-studie som utvärderar säkerheten och effekten av Venetoclax i kombination med Atezolizumab och Obinutuzumab vid Richter-transformation av KLL
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Denna studie är en multicenter, öppen, okontrollerad fas II-studie. Den initiala säkerhetskörningsfasen är utformad för att fastställa säkerheten och tolerabiliteten för kombinationen venetoclax, atezolizumab och obinutuzumab.
Det finns inget steg för dossökning. Doserna av obinutuzumab och atezolizumab vid lymfom var tidigare tydligt fastställda i kombination (Till BG et al. Blood 2015).
Det har också visat sig att i en balans mellan effekt och toxicitet var den rekommenderade dosen av venetoclax singelmedel vid follikulärt lymfom (FL) och DLBCL 800 mg dagligen (Davids MS et al. JCO 2017). Utredarna valde den lägre dosnivån (400 mg) för denna studie, som också motsvarar den registrerade för patienter med KLL, tillsammans med två andra läkemedel. Nio patienter som har uppnått 9 veckors (=3 cykler) behandling (6 doser obinutuzumab, 3 doser atezolizumab, 7 veckor venetoclax) eller som har avbrutit behandlingen inom de första 9 veckorna av behandlingen kommer att inkluderas i denna kohort för säkerhetsprofil. Om en av dessa 9 patienter i förtid avbryter minst ett av studieläkemedlen av en annan anledning än säkerhet (t.ex. för sjukdomsprogression), kommer han/hon att ersättas.
Alla biverkningar som inträffar under studiens gång kommer att fångas, oavsett deras intensitet/gradering. Gradering av AE kommer att slutföras enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE), version 4.0. Baserat på känd säkerhetsprofil för de tre läkemedlen kommer vissa biverkningar av särskilt intresse att bedömas. Under den inledande säkerhetskörningsfasen kommer alla hematologiska toxiciteter och immunrelaterade toxiciteter oavsett grad, och grad ≥ 2 för andra toxiciteter att övervakas och i detta fall kommer säkerhetsgranskningsmöten att organiseras med medlemmar av Independent Data Monitoring Committee (IDMC) . I fall av fler än 3 icke-infektiösa och icke-hematologiska biverkningar av grad ≥4 i den initiala säkerhetskörningskohorten som enligt utredarnas erfarenhet anses relaterade till kombinationsbehandlingen, kommer inkluderingarna att stoppas och IDMC-medlemmar kommer att utvärdera möjlighet till förtida inskrivning.
Behandlingsschemat som tillämpas på den initiala säkerhetskörningskohorten kommer att användas för de återstående patienterna.
De 9 patienterna från säkerhetskörningen kommer att inkluderas i effektanalysen. En svarsutvärdering enligt Lugano-kriterier för aggressiva lymfom (Cheson et al. JCO 2014) kommer att utföras i slutet av den sjätte cykeln för att definiera behandlingens effektivitet och, om 16 svar uppnås, kommer behandlingen att anses vara framgångsrik.
Den planerade rekryteringen för denna studie är 28 patienter.
Patienterna kommer att få 35 behandlingscykler:
- Från cykel 1 till cykel 8 kommer patienter att få en kombination av obinutuzumab, atezolizumab och venetoclax
- Från cykel 9 till cykel 18 kommer patienter att få atezolizumab och venetoclax
- Från cykel 19 till cykel 35 patienter kommer att få venetoclax monoterapi.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Alessandria, Italien
- Az. Ss.Antonio E Biagio E C.Arrigo - Osp.Civile Ss.Antonio E Biagio
-
Bergamo, Italien
- Asst Papa Giovanni Xxiii
-
Bologna, Italien
- Azienda ospedaliero-universitaria di Bologna
-
Brescia, Italien
- ASST degli Spedali Civili di Brescia
-
Milano, Italien
- Istituto Europeo di Oncologia
-
Milano, Italien
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
Milano, Italien
- Fond.Irccs "Istit.Naz.Le Tumori"
-
Milano, Italien
- Fondaz.Irccs Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico
-
Milano, Italien
- IRCCS S. Raffaele
-
Novara, Italien
- Azienda Osped. Novara E Galliate - Osp. Maggiore Della Carita'
-
Pavia, Italien
- Policlinico S. Matteo
-
Roma, Italien
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
-
Torino, Italien
- Ao Citta' Della Salute E Della Scienza D- Osp.S. Giov.Battista Molinette
-
Varese, Italien
- ASST dei Sette Laghi
-
-
-
-
-
Bellinzona, Schweiz
- Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)
-
Luzern, Schweiz
- Luzerner Kantonsspital
-
Zürich, Schweiz
- Klinik für Hämatologie
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
- Undertecknat informerat samtycke
- Bekräftad diagnos av kronisk lymfatisk leukemi eller litet lymfocytiskt lymfom som IW-CLL 2008-kriterier (Hallek et al, 2008) med biopsi bevisad transformation till diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), i överensstämmelse med Richters syndrom
- Ålder högre än eller lika med 18 år
- ECOG-prestandastatus <= 2
Patienter måste uppfylla följande hematologiska kriterier vid screening, såvida de inte har signifikant benmärgsinblandning av sin malignitet bekräftad på biopsi:
- Absolut neutrofilantal >=1000 celler/mm3 (1,0 x 10^9/L).
- Trombocytantal >= 50 000 celler/mm3 (50 x 10^9/L) inom 7 dagar efter screening
- Totalt hemoglobin > 9 g/dL (utan transfusionsstöd, såvida inte anemi beror på märgsinblandning av KLL)
Försökspersonen måste ha adekvat koagulations-, njur- och leverfunktion enligt laboratoriets referensintervall vid screening enligt följande:
- Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och International normalized ratio (INR) > 1,5 x ULN för patienter som inte får terapeutisk antikoagulering;
- Kreatinin <= 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 50 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults formel;
- Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) <= 2,5 × ULN;
- Bilirubin <= 1,5 x ULN;
- Försökspersoner med Gilberts syndrom eller som löser autoimmunohemolytisk anemi kan ha ett bilirubin på upp till 3,0 × ULN och är fortfarande kvalificerade
- Negativa graviditetstester som verifierats av utredaren innan någon behandling påbörjas.
Exklusions kriterier:
- Tidigare behandling för Richter-transformation.
- Tidigare behandling med obinutuzumab anti PD-1 eller PDL-1 antikroppar.
- Tidigare behandling med venetoclax.
- Överkänslighet mot obinutuzumab, venetoclax eller atezolizumab eller deras formuleringshjälpämnen.
- Patienter med Hodgkin-variantens transformation av KLL.
- Prolymfocytisk transformation.
- Patienter med en tidigare historia av indolenta B-cellsmaligniteter andra än KLL.
Historik med annan malignitet förutom KLL och Richters syndrom som kan påverka efterlevnaden av protokollet eller tolkningen av resultat med undantag av:
- Patienter med kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer eller hudmelanom i stadium 1 eller in situ-karcinom i livmoderhalsen
- Patienter med en malignitet som har behandlats med enbart kirurgi i botande syfte. Individer i dokumenterad remission utan behandling i > 2 år före registreringen kan inkluderas efter sponsor-utredarens gottfinnande.
- Lågriskprostatacancer på aktiv övervakning.
- Bevis på signifikanta, okontrollerade samtidiga sjukdomar som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultat eller som kan öka risken för patienten, inklusive njursjukdom som skulle utesluta administrering av kemoterapi eller lungsjukdom (inklusive obstruktiv lungsjukdom och anamnes på bronkospasm).
- Känd aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering, eller någon större episod av infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse (relaterad till slutförandet av antibiotikakuren ) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1.
- Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive autoimmun hepatit, pågående alkoholmissbruk eller cirros.
- Förekomst av positiv PCR för hepatit B, hepatit C eller positivt hepatit B ytantigen.
- Patienter med okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni.
- Historik om aktiv autoimmun sjukdom.
- Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit per CT-skanning av bröstet vid screening. Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten.
- Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
- Kortikosteroider är tillåtna, men måste doseras med prednison 30 mg (eller motsvarande) eller lägre innan kemoterapin påbörjas.
- Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
- Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili.
- Kräver antikoagulering med vitamin K-antagonister (t.ex. fenprokumon, warfarin)
- Historik med humant immunbristvirus (HIV) eller aktivt hepatit C-virus (HCV) eller aktivt hepatit B-virus (HBV).
- Större operation inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet.
- Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra försökspersonens säkerhet eller sätta studieresultaten i onödig risk.
- Patienter med infektioner som kräver IV-behandling (grad 3 eller 4) under de senaste 2 månaderna före inskrivningen.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Kombination av Obinutuzumab, Atezolizumab och Venetoclax
Obinutuzumab kommer att administreras iv från cykel 1 till cykel 8:
Atezolizumab kommer att administreras iv med 1 200 mg fast dos från C1 till C18:
Venetoclax kommer att starta från dag 15 i cykel 1 på en veckovis uppgångsbasis: vecka 1: 20 mg (från dag 15 cykel 1) vecka 2: 50 mg (från dag 1 till dag 7 cykel 2) vecka 3: 100 mg (från dag 8 till dag 14 cykel 2) vecka 4 200 mg (från dag 15 till dag 21 cykel 2) vecka 5: 400 mg (från dag 1 cykel 3) venetoclax kommer därefter att fortsätta till dag 21 i cykel 35 |
Obinutuzumab kommer att administreras från C1 till C8
Atezolizumab kommer att administreras iv från C1 till C18
Venetoclax kommer att administreras från dag 15 cykel 1) till dag 21 av cykel 35
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Effekten av kombinationen venetoclax, obinutuzumab och atezolizumab i termer av övergripande svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: De första 6 behandlingscyklerna (varje cykel är 21 dagar)
|
Behandlingen anses effektiv om kombinationen möjliggör uppnåendet av minst 67 % ORR i slutet av den sjätte cykeln.
Patienter kommer att utvärderas enligt Lugano Criteria för aggressiva lymfom (Cheson et al.
JCO, 2014).
Återstående underliggande KLL kan kvarstå i nod och/eller märg och fortfarande kvalificera sig som CR, vilket betecknar fullständig respons av Richter Transformation (RT) på behandling (Hallek M et al.
IwCLL Criteria Blood 2008).
|
De första 6 behandlingscyklerna (varje cykel är 21 dagar)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Säkerhet (förekomst av behandlingsuppkomna biverkningar enligt NCI-CTCAE v4.0) för kombinationen venetoclax, obinutuzumab och atezolizumab
Tidsram: Under hela studietiden (beräknad till 7 år)
|
Incidensen av biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) mätt enligt NCI-CTCAE v4.0;
|
Under hela studietiden (beräknad till 7 år)
|
|
Effekt bedömd med CRR av kombinationen venetoclax, obinutuzumab och atezolizumab
Tidsram: Under hela studietiden (beräknad till 7 år)
|
Bedömning av effekten av kombinationen av obinutuzumab, atezolizumab och venetoclax med avseende på Complete Remission Rate (CRR) definierad som bästa svar på CR
|
Under hela studietiden (beräknad till 7 år)
|
|
Effekt bedömd av DoR av kombinationen venetoclax, obinutuzumab och atezolizumab
Tidsram: Under hela studietiden (beräknad till 7 år)
|
Bedömning av effekten av kombinationen av obinutuzumab, atezolizumab och venetoclax med avseende på Duration of Response (DoR) definierad som Tid från första CR eller PR till progressiv sjukdom (PD) eller död
|
Under hela studietiden (beräknad till 7 år)
|
|
Effekt bedömd med PFS av kombinationen venetoclax, obinutuzumab och atezolizumab
Tidsram: Under hela studietiden (beräknad till 7 år)
|
Bedömning av effektiviteten av kombinationen av obinutuzumab, atezolizumab och venetoclax med avseende på progressionsfri överlevnad (PFS) definierad som tiden från inskrivning till den första förekomsten av sjukdomsprogression eller dödsfall, som fastställts av utredaren
|
Under hela studietiden (beräknad till 7 år)
|
|
Effekt bedömd av OS av kombinationen venetoclax, obinutuzumab och atezolizumab
Tidsram: Under hela studietiden (beräknad till 7 år)
|
Bedömning av effekten av kombinationen av obinutuzumab, atezolizumab och venetoclax med avseende på total överlevnad (OS) definierad som tiden från inskrivning till dödsfall oavsett orsak.
|
Under hela studietiden (beräknad till 7 år)
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- MOLTO
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .