ObinutuzuMab AtezOlizumab y VenetocLax en la transformación de RichTer (MOLTO)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
2. Consentimiento informado firmado
3. Diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño según los criterios IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) con transformación comprobada por biopsia a linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), compatible con el síndrome de Richter
4. Edad mayor o igual a 18 años
5. Estado funcional ECOG <= 2

6. Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios hematológicos en la selección, a menos que tengan una afectación significativa de la médula ósea de su neoplasia maligna confirmada en la biopsia:

   • Recuento absoluto de neutrófilos >=1000 células/mm3 (1,0 x 10^9/L).
   • Recuento de plaquetas >= 50 000 células/mm3 (50 x 10^9/L) dentro de los 7 días posteriores a la selección
   • Hemoglobina total > 9 g/dl (sin apoyo transfusional, a menos que la anemia se deba a afectación de la médula ósea por CLL)

7. El sujeto debe tener funciones hepáticas, renales y de coagulación adecuadas, según el rango de referencia de laboratorio en la selección, de la siguiente manera:

   • tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) e índice internacional normalizado (INR) > 1,5 x ULN para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica;
   • Creatinina <= 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault;
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 × LSN;
   • Bilirrubina <= 1,5 × LSN;
8. Los sujetos con síndrome de Gilbert o anemia autoinmunohemolítica en resolución pueden tener una bilirrubina de hasta 3,0 × ULN y aún son elegibles
9. Pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar cualquier tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo para transformación de Richter.
2. Tratamiento previo con obinutuzumab anticuerpos anti PD-1 o PDL-1.
3. Tratamiento previo con venetoclax.
4. Hipersensibilidad a obinutuzumab, venetoclax o atezolizumab o a los excipientes de su formulación.
5. Pacientes con la variante de transformación de Hodgkin de LLC.
6. Transformación prolinfocítica.
7. Pacientes con antecedentes de neoplasias malignas de células B indolentes distintas de la LLC.

8. Antecedentes de otras neoplasias malignas distintas de la LLC y el síndrome de Richter que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, con la excepción de:

   1. Pacientes con carcinoma de células basales o escamosas tratado de forma curativa o melanoma de piel en estadio 1 o carcinoma de cuello uterino in situ
   2. Pacientes con una neoplasia maligna que ha sido tratada con cirugía sola con intención curativa. Las personas en remisión documentada sin tratamiento durante > 2 años antes de la inscripción pueden incluirse a discreción del patrocinador-investigador.
   3. Cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa.
9. Evidencia de enfermedades concomitantes significativas y no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el paciente, incluida la enfermedad renal que impediría la administración de quimioterapia o enfermedad pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva y antecedentes de broncoespasmo).
10. Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1.
11. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis autoinmune, abuso actual de alcohol o cirrosis.
12. Presencia de PCR positiva para hepatitis B, hepatitis C o antígeno de superficie de hepatitis B positivo.
13. Pacientes con anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia inmune.
14. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa.
15. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa por tomografía computarizada de tórax en la selección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
16. Terapia inmunosupresora sistémica concurrente dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Los corticosteroides están permitidos, pero deben dosificarse a 30 mg de prednisona (o equivalente) o menos antes del inicio de la quimioterapia.
18. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
20. Requiere anticoagulación con antagonistas de la vitamina K (p. fenprocumona, warfarina)
21. Antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de la hepatitis C (VHC) activo o virus de la hepatitis B (VHB) activo.
22. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
23. Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
24. Pacientes con infecciones que requieran tratamiento IV (Grado 3 o 4) en los últimos 2 meses antes de la inscripción.