ObinutuzuMab AtezOlizumab e VenetocLax nella trasformazione RichTer (MOLTO)

Criterio di inclusione:

1. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
2. Consenso informato firmato
3. Diagnosi confermata di leucemia linfocitica cronica o piccolo linfoma linfocitico come criteri IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) con trasformazione dimostrata dalla biopsia in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), coerente con la sindrome di Richter
4. Età maggiore o uguale a 18 anni
5. Stato delle prestazioni ECOG <= 2

6. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri ematologici allo screening, a meno che non abbiano un coinvolgimento significativo del midollo osseo della loro neoplasia confermata dalla biopsia:

   • Conta assoluta dei neutrofili >=1000 cellule/mm3 (1,0 x 10^9/L).
   • Conta piastrinica >= 50.000 cellule/mm3 (50 x 10^9/L) entro 7 giorni dallo screening
   • Emoglobina totale > 9 g/dL (senza supporto trasfusionale, a meno che l'anemia non sia dovuta al coinvolgimento midollare della LLC)

7. Il soggetto deve avere un'adeguata coagulazione, funzionalità renale ed epatica, per intervallo di riferimento di laboratorio allo screening come segue:

   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 x ULN per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici;
   • Creatinina <= 1,5 x ULN o clearance della creatinina >= 50 ml/min in base alla formula di Cockcroft-Gault;
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <= 2,5 × ULN;
   • Bilirubina <= 1,5 × ULN;
8. I soggetti con la sindrome di Gilbert o la risoluzione dell'anemia autoimmunoemolitica possono avere una bilirubina fino a 3,0 × ULN e sono ancora idonei
9. Test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare qualsiasi trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente per la trasformazione di Richter.
2. Precedente trattamento con obinutuzumab anti anticorpi PD-1 o PDL-1.
3. Precedente trattamento con venetoclax.
4. Ipersensibilità a obinutuzumab, venetoclax o atezolizumab o ai loro eccipienti della formulazione.
5. Pazienti con trasformazione della variante di Hodgkin della CLL.
6. Trasformazione prolinfocitica.
7. Pazienti con una precedente storia di tumori maligni delle cellule B indolenti diversi dalla CLL.

8. Anamnesi di altri tumori maligni diversi dalla CLL e dalla sindrome di Richter che potrebbero influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, ad eccezione di:

   1. Pazienti con carcinoma a cellule basali o squamose trattato in modo curativo o melanoma della pelle in stadio 1 o carcinoma in situ della cervice
   2. Pazienti con un tumore maligno che è stato trattato con la sola chirurgia con intento curativo. Gli individui in remissione documentata senza trattamento per> 2 anni prima dell'arruolamento possono essere inclusi a discrezione dello Sponsor-Investigatore.
   3. Cancro alla prostata a basso rischio sulla sorveglianza attiva.
9. Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità al protocollo o all'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il paziente, inclusa la malattia renale che precluderebbe la somministrazione della chemioterapia o la malattia polmonare (inclusa malattia polmonare ostruttiva e storia di broncospasmo).
10. Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il trattamento con antibiotici EV o il ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 4 settimane prima del Ciclo1, Giorno1.
11. Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite autoimmune, attuale abuso di alcol o cirrosi.
12. Presenza di PCR positiva per epatite B, epatite C o antigene di superficie positivo per epatite B.
13. Pazienti con anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia immunitaria.
14. Storia di malattia autoimmune attiva.
15. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. Bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace allo screening. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
16. Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
17. I corticosteroidi sono consentiti, ma devono essere dosati a prednisone 30 mg (o equivalente) o inferiore prima dell'inizio della chemioterapia.
18. - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
19. Disturbi emorragici noti (p. es., malattia di von Willebrand) o emofilia.
20. Richiede l'anticoagulazione con antagonisti della vitamina K (ad es. fenprocumone, warfarin)
21. Storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo (HCV) o virus dell'epatite B attivo (HBV).
22. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
23. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
24. Pazienti con infezioni che richiedono un trattamento IV (grado 3 o 4) negli ultimi 2 mesi prima dell'arruolamento.