ObinutuzuMab AtezOlizumab og VenetocLax i RichTer-transfOrmation (MOLTO)

Inklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
2. Underskrevet informeret samtykke
3. Bekræftet diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom som IW-CLL 2008 kriterier (Hallek et al, 2008) med biopsi bevist transformation til diffust stort B celle lymfom (DLBCL), i overensstemmelse med Richters syndrom
4. Alder større end eller lig med 18 år
5. ECOG-ydeevnestatus <= 2

6. Patienter skal opfylde følgende hæmatologiske kriterier ved screening, medmindre de har signifikant knoglemarvsinvolvering af deres malignitet bekræftet ved biopsi:

   • Absolut neutrofiltal >=1000 celler/mm3 (1,0 x 10^9/L).
   • Blodpladetal >= 50.000 celler/mm3 (50 x 10^9/L) inden for 7 dage efter screening
   • Total hæmoglobin > 9 g/dL (uden transfusionsstøtte, medmindre anæmi skyldes marv involvering af CLL)

7. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig koagulation, nyre- og leverfunktion pr. laboratoriereferenceområde ved screening som følger:

   • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og internationalt normaliseret forhold (INR) > 1,5 x ULN for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering;
   • Kreatinin <= 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 50 ml/min baseret på Cockcroft-Gaults formel;
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <= 2,5 x ULN;
   • Bilirubin <= 1,5 x ULN;
8. Personer med Gilberts syndrom eller afhjælpende autoimmunohæmolytisk anæmi kan have en bilirubin på op til 3,0 × ULN og er stadig kvalificerede
9. Negative graviditetstests som bekræftet af investigator før påbegyndelse af enhver behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling for Richter-transformation.
2. Forudgående behandling med obinutuzumab anti PD-1 eller PDL-1 antistoffer.
3. Forudgående behandling med venetoclax.
4. Overfølsomhed over for obinutuzumab, venetoclax eller atezolizumab eller deres formuleringshjælpestoffer.
5. Patienter med Hodgkin-variantens transformation af CLL.
6. Prolymfocytisk transformation.
7. Patienter med en tidligere anamnese med andre indolente B-celle maligniteter end CLL.

8. Anamnese med anden malignitet end CLL og Richters syndrom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater med undtagelse af:

   1. Patienter med kurativt behandlet basal- eller pladecellekarcinom eller fase 1-melanom i huden eller in situ-carcinom i livmoderhalsen
   2. Patienter med en malignitet, der er blevet behandlet med kirurgi alene med helbredende hensigt. Personer i dokumenteret remission uden behandling i > 2 år før tilmelding kan inkluderes efter sponsor-undersøgerens skøn.
   3. Lavrisiko prostatacancer på aktiv overvågning.
9. Evidens for signifikante, ukontrollerede samtidige sygdomme, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, eller som kan øge risikoen for patienten, herunder nyresygdom, der ville udelukke administration af kemoterapi eller lungesygdom (herunder obstruktiv lungesygdom og anamnese med bronkospasme).
10. Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved studieindskrivning eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet ) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1.
11. Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder autoimmun hepatitis, aktuelt alkoholmisbrug eller skrumpelever.
12. Tilstedeværelse af positiv PCR for hepatitis B, hepatitis C eller positivt hepatitis B overfladeantigen.
13. Patienter med ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopeni.
14. Historie om aktiv autoimmun sygdom.
15. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis pr. CT-scanning af brystet ved screening. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
16. Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
17. Kortikosteroider er tilladt, men skal doseres med prednison 30 mg (eller tilsvarende) eller lavere før start af kemoterapi.
18. Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet.
19. Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
20. Kræver antikoagulering med vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon, warfarin)
21. Anamnese med humant immundefektvirus (HIV) eller aktivt hepatitis C-virus (HCV) eller aktivt hepatitis B-virus (HBV).
22. Større operation inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
23. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller bringe undersøgelsens resultater i unødig risiko.
24. Patienter med infektioner, der kræver IV-behandling (grad 3 eller 4) inden for de sidste 2 måneder før tilmelding.