ObinutuzuMab AtezOlizumab og VenetocLax i RichTer-transfOrmasjon (MOLTO)
En multisenter, åpen etikett, ukontrollert, fase II klinisk studie som evaluerer sikkerheten og effekten av Venetoclax i kombinasjon med Atezolizumab og Obinutuzumab i Richter-transformasjon av CLL
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Denne studien er en multisenter, åpen, ukontrollert fase II-studie. Innledende sikkerhetskjøringsfase er designet for å etablere sikkerheten og toleransen til kombinasjonen av venetoclax, atezolizumab og obinutuzumab.
Det er ingen dosefinnende trinn. Dosene av obinutuzumab og atezolizumab i lymfomer var tidligere klart etablert i kombinasjon (Till BG et al. Blood 2015).
Det har også blitt vist at i en balanse mellom effekt og toksisitet, var den anbefalte dosen av venetoclax enkeltmiddel ved follikulær lymfom (FL) og DLBCL 800 mg daglig (Davids MS et al. JCO 2017). Undersøkerne valgte det lavere dosenivået (400 mg) for denne studien, som også tilsvarer det registrerte for pasienter med KLL, sammen med to andre legemidler. Ni pasienter som har oppnådd 9 uker (=3 sykluser) med behandling (6 doser obinutuzumab, 3 doser atezolizumab, 7 uker med venetoclax) eller som har avsluttet behandlingen i løpet av de første 9 ukene av behandlingen, vil bli registrert i denne kohorten for sikkerhetsprofil. Hvis en av disse 9 pasientene for tidlig avbryter minst ett av studiemedikamentene av en annen grunn enn sikkerhet (f.eks. for sykdomsprogresjon), vil han/hun bli erstattet.
Alle AE som oppstår i løpet av studiet vil bli fanget opp, uavhengig av deres intensitet/gradering. Gradering av AEer vil bli fullført i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE), versjon 4.0. Basert på kjent sikkerhetsprofil for de 3 legemidlene vil noen uønskede hendelser av spesiell interesse bli vurdert. I løpet av den innledende sikkerhetskjøringsfasen vil alle hematologiske toksisiteter og immunrelaterte toksisiteter uansett grad, og grad ≥ 2 for andre toksisiteter bli overvåket, og i dette tilfellet vil sikkerhetsgjennomgangsmøte bli organisert med medlemmer av Independent Data Monitoring Committee (IDMC) . I tilfelle av mer enn 3 ikke-infeksiøse og ikke-hematologiske uønskede hendelser av grad ≥4 i den første sikkerhetskjøringskohorten som ifølge erfaringene til etterforskerne anses relatert til kombinasjonsbehandlingen, vil inkluderinger stoppes og IDMC-medlemmer vil evaluere mulighet for tidlig oppsigelse.
Behandlingsplanen som brukes på den første sikkerhetskjøringskohorten vil bli brukt for de gjenværende pasientene.
De 9 pasientene fra sikkerhetskjøringen vil bli inkludert i effektanalysen. En responsevaluering i henhold til Lugano-kriterier for aggressive lymfomer (Cheson et al. JCO 2014) vil bli utført på slutten av den sjette syklusen for å definere behandlingseffektivitet, og i tilfelle oppnåelse av 16 responser vil behandlingen anses som vellykket.
Den planlagte påmeldingen til denne studien er 28 pasienter.
Pasienter vil motta 35 behandlingssykluser:
- Fra syklus 1 til syklus 8 vil pasienter få en kombinasjon av obinutuzumab, atezolizumab og venetoclax
- Fra syklus 9 til syklus 18 vil pasienter få atezolizumab og venetoclax
- Fra syklus 19 til syklus 35 pasienter vil få venetoclax monoterapi.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Alessandria, Italia
- Az. Ss.Antonio E Biagio E C.Arrigo - Osp.Civile Ss.Antonio E Biagio
-
Bergamo, Italia
- Asst Papa Giovanni Xxiii
-
Bologna, Italia
- Azienda ospedaliero-universitaria di Bologna
-
Brescia, Italia
- ASST degli Spedali Civili di Brescia
-
Milano, Italia
- Istituto Europeo di Oncologia
-
Milano, Italia
- ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
-
Milano, Italia
- Fond.Irccs "Istit.Naz.Le Tumori"
-
Milano, Italia
- Fondaz.Irccs Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico
-
Milano, Italia
- IRCCS S. Raffaele
-
Novara, Italia
- Azienda Osped. Novara E Galliate - Osp. Maggiore Della Carita'
-
Pavia, Italia
- Policlinico S. Matteo
-
Roma, Italia
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
-
Torino, Italia
- Ao Citta' Della Salute E Della Scienza D- Osp.S. Giov.Battista Molinette
-
Varese, Italia
- ASST dei Sette Laghi
-
-
-
-
-
Bellinzona, Sveits
- Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)
-
Luzern, Sveits
- Luzerner Kantonsspital
-
Zürich, Sveits
- Klinik für Hämatologie
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
- Signert informert samtykke
- Bekreftet diagnose av kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom som IW-CLL 2008 kriterier (Hallek et al, 2008) med biopsi bevist transformasjon til diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), i samsvar med Richters syndrom
- Alder over eller lik 18 år
- ECOG-ytelsesstatus <= 2
Pasienter må oppfylle følgende hematologiske kriterier ved screening, med mindre de har betydelig benmargspåvirkning av maligniteten bekreftet ved biopsi:
- Absolutt nøytrofiltall >=1000 celler/mm3 (1,0 x 10^9/L).
- Blodplateantall >= 50 000 celler/mm3 (50 x 10^9/L) innen 7 dager etter screening
- Totalt hemoglobin > 9 g/dL (uten transfusjonsstøtte, med mindre anemi skyldes marginvolvering av KLL)
Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig koagulasjons-, nyre- og leverfunksjon i henhold til laboratoriets referanseområde ved screening som følger:
- Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) og International normalized ratio (INR) > 1,5 x ULN for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon;
- Kreatinin <= 1,5 x ULN eller kreatininclearance >= 50 ml/min basert på Cockcroft-Gault-formelen;
- Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <= 2,5 × ULN;
- Bilirubin <= 1,5 × ULN;
- Personer med Gilberts syndrom eller som løser autoimmunohemolytisk anemi kan ha bilirubin på opptil 3,0 × ULN og er fortsatt kvalifiserte
- Negative graviditetstester som bekreftet av etterforskeren før behandlingsstart.
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere behandling for Richter-transformasjon.
- Tidligere behandling med obinutuzumab anti PD-1 eller PDL-1 antistoffer.
- Tidligere behandling med venetoclax.
- Overfølsomhet overfor obinutuzumab, venetoclax eller atezolizumab eller deres formuleringshjelpestoffer.
- Pasienter med Hodgkin-varianten transformasjon av CLL.
- Prolymfocytisk transformasjon.
- Pasienter med en tidligere historie med indolente B-celle maligniteter andre enn KLL.
Anamnese med annen malignitet enn KLL og Richters syndrom som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater med unntak av:
- Pasienter med kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller stadium 1 melanom i huden eller in situ karsinom i livmorhalsen
- Pasienter med en malignitet som har blitt behandlet med kirurgi alene med kurativ hensikt. Personer i dokumentert remisjon uten behandling i > 2 år før innmelding kan inkluderes etter sponsoretterforskerens skjønn.
- Lavrisiko prostatakreft ved aktiv overvåking.
- Bevis på signifikante, ukontrollerte samtidige sykdommer som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater eller som kan øke risikoen for pasienten, inkludert nyresykdom som vil utelukke administrasjon av kjemoterapi eller lungesykdom (inkludert obstruktiv lungesykdom og historie med bronkospasme).
- Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering, eller enhver større infeksjonsepisode som krever behandling med IV-antibiotika eller sykehusinnleggelse (relatert til fullføring av antibiotikakuren ) innen 4 uker før syklus 1, dag 1.
- Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert autoimmun hepatitt, nåværende alkoholmisbruk eller cirrhose.
- Tilstedeværelse av positiv PCR for hepatitt B, hepatitt C eller positivt hepatitt B overflateantigen.
- Pasienter med ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni.
- Historie med aktiv autoimmun sykdom.
- Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt eller tegn på aktiv pneumonitt per CT-skanning av brystet ved screening. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
- Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
- Kortikosteroider er tillatt, men må doseres med prednison 30 mg (eller tilsvarende) eller lavere før oppstart av kjemoterapi.
- Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
- Kjente blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili.
- Krever antikoagulasjon med vitamin K-antagonister (f.eks. fenprokumon, warfarin)
- Anamnese med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktivt hepatitt C-virus (HCV) eller aktivt hepatitt B-virus (HBV).
- Større operasjon innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet.
- Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studieresultatene i urimelig risiko.
- Pasienter med infeksjoner som krever IV-behandling (grad 3 eller 4) i løpet av de siste 2 månedene før påmelding.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Kombinasjon av Obinutuzumab, Atezolizumab og Venetoclax
Obinutuzumab vil bli administrert iv fra syklus 1 til syklus 8:
Atezolizumab vil bli administrert iv med 1 200 mg fast dose fra C1 til C18:
Venetoclax vil starte fra dag 15 i syklus 1 på en ukentlig oppstartsbasis: uke 1: 20 mg (fra dag 15 syklus 1) uke 2: 50 mg (fra dag 1 til dag 7 syklus 2) uke 3: 100 mg (fra dag 8 til dag 14 syklus 2) uke 4 200 mg (fra dag 15 til dag 21 syklus 2) uke 5: 400 mg (fra dag 1 syklus 3) venetoclax vil deretter fortsette til dag 21 i syklus 35 |
Obinutuzumab vil bli administrert fra C1 til C8
Atezolizumab vil bli administrert iv fra C1 til C18
Venetoclax vil bli administrert fra dag 15 syklus 1) til dag 21 av syklus 35
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Effekten av kombinasjonen venetoclax, obinutuzumab og atezolizumab når det gjelder total responsrate (ORR)
Tidsramme: Første 6 behandlingssykluser (hver syklus er 21 dager)
|
Behandlingen vil anses som effektiv dersom kombinasjonen muliggjør oppnåelse av minimum 67 % ORR ved slutten av den sjette syklusen.
Pasienter vil bli evaluert i henhold til Lugano Criteria for aggressive lymfomer (Cheson et al.
JCO, 2014).
Resterende underliggende KLL kan vedvare i node og/eller marg og fortsatt kvalifisere som CR, noe som indikerer fullstendig respons av Richter Transformation (RT) på behandling (Hallek M et al.
IwCLL Criteria Blood 2008).
|
Første 6 behandlingssykluser (hver syklus er 21 dager)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhet (forekomst av behandlingsoppståtte bivirkninger som vurdert av NCI-CTCAE v4.0) for kombinasjonen venetoclax, obinutuzumab og atezolizumab
Tidsramme: Under hele studietiden (estimert til å være 7 år)
|
Forekomst av bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) målt i henhold til NCI-CTCAE v4.0;
|
Under hele studietiden (estimert til å være 7 år)
|
|
Effekt vurdert ved CRR av kombinasjonen venetoclax, obinutuzumab og atezolizumab
Tidsramme: Under hele studietiden (estimert til å være 7 år)
|
Vurdering av effekten av kombinasjonen av obinutuzumab, atezolizumab og venetoclax med hensyn til Complete Remission Rate (CRR) definert som beste respons av CR
|
Under hele studietiden (estimert til å være 7 år)
|
|
Effekt vurdert av DoR av kombinasjonen venetoclax, obinutuzumab og atezolizumab
Tidsramme: Under hele studietiden (estimert til å være 7 år)
|
Vurdering av effekten av kombinasjonen av obinutuzumab, atezolizumab og venetoclax med hensyn til varighet av respons (DoR) definert som tid fra første CR eller PR til progressiv sykdom (PD) eller død
|
Under hele studietiden (estimert til å være 7 år)
|
|
Effekt vurdert ved PFS av kombinasjonen venetoclax, obinutuzumab og atezolizumab
Tidsramme: Under hele studietiden (estimert til å være 7 år)
|
Vurdering av effekten av kombinasjonen av obinutuzumab, atezolizumab og venetoclax med hensyn til Progression Free Survival (PFS) definert som tiden fra registrering til første forekomst av sykdomsprogresjon eller død, som bestemt av utforskeren
|
Under hele studietiden (estimert til å være 7 år)
|
|
Effekt vurdert av OS av kombinasjonen venetoclax, obinutuzumab og atezolizumab
Tidsramme: Under hele studietiden (estimert til å være 7 år)
|
Vurdering av effekten av kombinasjonen av obinutuzumab, atezolizumab og venetoclax med hensyn til total overlevelse (OS) definert som tiden fra innmelding til død uansett årsak.
|
Under hele studietiden (estimert til å være 7 år)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- MOLTO
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .