ObinutuzuMab AtezOlizumab und VenetocLax bei der RichTer-Transformation (MOLTO)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
2. Unterschriebene Einverständniserklärung
3. Bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines kleinen lymphatischen Lymphoms als IW-CLL 2008-Kriterium (Hallek et al., 2008) mit einer durch Biopsie nachgewiesenen Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), das mit dem Richter-Syndrom übereinstimmt
4. Alter größer oder gleich 18 Jahre
5. ECOG-Leistungsstatus <= 2

6. Die Patienten müssen beim Screening die folgenden hämatologischen Kriterien erfüllen, es sei denn, sie haben eine signifikante Knochenmarkbeteiligung ihrer Malignität, die durch Biopsie bestätigt wurde:

   • Absolute Neutrophilenzahl >=1000 Zellen/mm3 (1,0 x 10^9/l).
   • Thrombozytenzahl >= 50.000 Zellen/mm3 (50 x 10^9/l) innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening
   • Gesamthämoglobin > 9 g/dl (ohne Transfusionsunterstützung, es sei denn, die Anämie ist auf eine Knochenmarksbeteiligung der CLL zurückzuführen)

7. Das Subjekt muss beim Screening eine angemessene Gerinnungs-, Nieren- und Leberfunktion gemäß Laborreferenzbereich wie folgt haben:

   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und International Normalised Ratio (INR) > 1,5 x ULN für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten;
   • Kreatinin <= 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min, basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel;
   • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) <= 2,5 × ULN;
   • Bilirubin <= 1,5 × ULN;
8. Patienten mit Gilbert-Syndrom oder sich auflösender autoimmunhämolytischer Anämie können einen Bilirubinwert von bis zu 3,0 × ULN aufweisen und sind dennoch förderfähig
9. Negative Schwangerschaftstests, die vom Prüfarzt vor Beginn einer Behandlung bestätigt wurden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung bei Richter-Transformation.
2. Vorherige Behandlung mit Obinutuzumab-Anti-PD-1- oder -PDL-1-Antikörpern.
3. Vorbehandlung mit Venetoclax.
4. Überempfindlichkeit gegen Obinutuzumab, Venetoclax oder Atezolizumab oder deren Hilfsstoffe.
5. Patienten mit der Hodgkin-Variantentransformation von CLL.
6. Prolymphozytäre Transformation.
7. Patienten mit anderen indolenten B-Zell-Malignomen als CLL in der Vorgeschichte.

8. Anamnese anderer maligner Erkrankungen außer CLL und Richter-Syndrom, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, mit Ausnahme von:

   1. Patienten mit kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom im Stadium 1 der Haut oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
   2. Patienten mit einer bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht allein operativ behandelt wurde. Personen in dokumentierter Remission ohne Behandlung für > 2 Jahre vor der Aufnahme können nach Ermessen des Sponsors/Prüfers aufgenommen werden.
   3. Prostatakrebs mit niedrigem Risiko bei aktiver Überwachung.
9. Hinweise auf signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder das Risiko für den Patienten erhöhen könnten, einschließlich Nierenerkrankungen, die eine Chemotherapie ausschließen würden, oder Lungenerkrankungen (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung und Bronchospasmus in der Anamnese).
10. Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus1, Tag1.
11. Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich Autoimmunhepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose.
12. Vorhandensein einer positiven PCR für Hepatitis B, Hepatitis C oder positives Hepatitis B-Oberflächenantigen.
13. Patienten mit unkontrollierter autoimmunhämolytischer Anämie oder Immunthrombozytopenie.
14. Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung.
15. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis pro Thorax-CT-Scan beim Screening. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
16. Gleichzeitige systemische immunsuppressive Therapie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
17. Kortikosteroide sind erlaubt, müssen aber vor Beginn der Chemotherapie mit Prednison 30 mg (oder Äquivalent) oder niedriger dosiert werden.
18. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
19. Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
20. Erfordert Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. Phenprocoumon, Warfarin)
21. Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder des aktiven Hepatitis-C-Virus (HCV) oder des aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV).
22. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
23. Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte.
24. Patienten mit Infektionen, die eine intravenöse Behandlung (Grad 3 oder 4) innerhalb der letzten 2 Monate vor der Einschreibung erfordern.