Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Обинутузумаб, атезолизумаб и венетоклакс в трансформации РихТер (MOLTO)

24 мая 2024 г. обновлено: Niguarda Hospital

Многоцентровое открытое неконтролируемое клиническое исследование II фазы по оценке безопасности и эффективности венетоклакса в комбинации с атезолизумабом и обинутузумабом при трансформации ХЛЛ по Рихтеру

Это многоцентровое открытое неконтролируемое исследование фазы II, направленное на установление безопасности и переносимости комбинации венетоклакса, атезолизумаба и обинутузумаба при трансформации ХЛЛ по Рихтеру.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование представляет собой многоцентровое открытое неконтролируемое исследование II фазы. Начальная фаза исследования безопасности предназначена для определения безопасности и переносимости комбинации венетоклакса, атезолизумаба и обинутузумаба.

Нет этапа определения дозы. Ранее были четко установлены дозы обинутузумаба и атезолизумаба при лимфомах в комбинации (Till BG et al. Кровь 2015).

Также было показано, что с учетом баланса между эффективностью и токсичностью рекомендуемая доза монотерапии венетоклакса при фолликулярной лимфоме (ФЛ) и ДВККЛ составляет 800 мг в день (David MS et al. JCO 2017). Исследователи выбрали более низкий уровень дозы (400 мг) для этого исследования, также соответствующий зарегистрированному для пациентов с ХЛЛ, в сочетании с двумя другими препаратами. Девять пациентов, достигших 9 недель (= 3 цикла) лечения (6 доз обинутузумаба, 3 дозы атезолизумаба, 7 недель венетоклакса) или прекративших лечение в течение первых 9 недель лечения, будут включены в эту когорту для оценки профиля безопасности. Если один из этих 9 пациентов преждевременно прекратит прием хотя бы одного из исследуемых препаратов по причине, отличной от безопасности (например, в связи с прогрессированием заболевания), его/ее заменят.

Будут зафиксированы все нежелательные явления, возникающие в ходе исследования, независимо от их интенсивности/степени. Классификация нежелательных явлений будет проводиться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTC-AE) Национального института рака (NCI), версия 4.0. На основании известного профиля безопасности трех препаратов будут оценены некоторые нежелательные явления, представляющие особый интерес. На начальном этапе проверки безопасности будут контролироваться все виды гематологической токсичности и токсичности, связанной с иммунной системой, независимо от степени и степени ≥ 2 для других видов токсичности, и в этом случае будет организовано совещание по анализу безопасности с участием членов Независимого комитета по мониторингу данных (НКМД). . В случае более 3 неинфекционных и негематологических нежелательных явлений ≥4 степени в начальной когорте исследования безопасности, которые, согласно опыту исследователей, считаются связанными с комбинированным лечением, включение будет прекращено, и члены IDMC оценят возможность досрочного прекращения регистрации.

График лечения, примененный к начальной когорте безопасного запуска, будет использоваться для остальных пациентов.

9 пациентов из безопасного цикла будут включены в анализ эффективности. Оценка ответа в соответствии с критериями Лугано для агрессивных лимфом (Cheson et al. JCO 2014) будет проводиться в конце шестого цикла для определения эффективности лечения и при достижении 16 ответов лечение будет считаться успешным.

Планируемый набор для этого исследования 28 пациентов.

Пациенты получат 35 циклов лечения:

  • С 1 по 8 цикл пациенты будут получать комбинацию обинутузумаба, атезолизумаба и венетоклакса.
  • С 9 по 18 цикл пациенты будут получать атезолизумаб и венетоклакс.
  • С 19 по 35 цикл пациенты будут получать монотерапию венетоклаксом.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

28

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Италия
      • Alessandria, Италия
        • Az. Ss.Antonio E Biagio E C.Arrigo - Osp.Civile Ss.Antonio E Biagio
      • Bergamo, Италия
        • Asst Papa Giovanni Xxiii
      • Bologna, Италия
        • Azienda ospedaliero-universitaria di Bologna
      • Brescia, Италия
        • ASST degli Spedali Civili di Brescia
      • Milano, Италия
        • Istituto Europeo di Oncologia
      • Milano, Италия
        • ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
      • Milano, Италия
        • Fond.Irccs "Istit.Naz.Le Tumori"
      • Milano, Италия
        • Fondaz.Irccs Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico
      • Milano, Италия
        • IRCCS S. Raffaele
      • Novara, Италия
        • Azienda Osped. Novara E Galliate - Osp. Maggiore Della Carita'
      • Pavia, Италия
        • Policlinico S. Matteo
      • Roma, Италия
        • Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
      • Torino, Италия
        • Ao Citta' Della Salute E Della Scienza D- Osp.S. Giov.Battista Molinette
      • Varese, Италия
        • ASST dei Sette Laghi
  • Швейцария
      • Bellinzona, Швейцария
        • Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)
      • Luzern, Швейцария
        • Luzerner Kantonsspital
      • Zürich, Швейцария
        • Klinik für Hämatologie

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
  2. Подписанное информированное согласие
  3. Подтвержденный диагноз хронического лимфоцитарного лейкоза или мелколимфоцитарной лимфомы по критериям IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) с подтвержденной биопсией трансформацией в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL), соответствующую синдрому Рихтера.
  4. Возраст больше или равен 18 годам
  5. Состояние производительности ECOG <= 2

  6. Пациенты должны соответствовать следующим гематологическим критериям при скрининге, если у них нет значительного поражения костного мозга злокачественной опухолью, подтвержденной биопсией:

    • Абсолютное количество нейтрофилов >=1000 клеток/мм3 (1,0 x 10^9/л).
    • Количество тромбоцитов >= 50 000 клеток/мм3 (50 x 10^9/л) в течение 7 дней после скрининга
    • Общий гемоглобин > 9 г/дл (без трансфузионной поддержки, если только анемия не связана с поражением костного мозга при ХЛЛ)

  7. Субъект должен иметь адекватную коагуляционную, почечную и печеночную функции в соответствии с лабораторными нормами при скрининге следующим образом:

    • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 x ВГН для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты;
    • креатинин <= 1,5 x ULN или клиренс креатинина >= 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта;
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <= 2,5 × ВГН;
    • Билирубин <= 1,5 × ВГН;
  8. Субъекты с синдромом Жильбера или регрессирующей аутоиммуногемолитической анемией могут иметь билирубин до 3,0 × ВГН и по-прежнему соответствуют критериям.
  9. Отрицательные тесты на беременность, подтвержденные исследователем до начала любого лечения.

Критерий исключения:

  1. Предшествующее лечение трансформации Рихтера.
  2. Предварительное лечение обинутузумабом против антител к PD-1 или PDL-1.
  3. Предварительное лечение венетоклаксом.
  4. Повышенная чувствительность к обинутузумабу, венетоклаксу или атезолизумабу или их вспомогательным веществам.
  5. Пациенты с вариантной трансформацией Ходжкина ХЛЛ.
  6. Пролимфоцитарная трансформация.
  7. Пациенты с предшествующей историей вялотекущих В-клеточных злокачественных новообразований, отличных от ХЛЛ.

  8. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, отличных от ХЛЛ и синдрома Рихтера, которые могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, за исключением:

    1. Пациенты с радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой или меланомой кожи 1 стадии или карциномой шейки матки in situ
    2. Пациенты со злокачественными новообразованиями, которые лечились только хирургическим путем с излечивающими намерениями. Лица с документально подтвержденной ремиссией без лечения в течение > 2 лет до включения в исследование могут быть включены по усмотрению спонсора-исследователя.
    3. Рак предстательной железы низкого риска при активном наблюдении.
  9. Доказательства значительных, неконтролируемых сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов или которые могут увеличить риск для пациента, включая заболевание почек, которое исключает назначение химиотерапии, или заболевание легких (включая обструктивное заболевание легких и бронхоспазм в анамнезе).
  10. Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) ) в течение 4 недель до Cycle1, Day1.
  11. Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая аутоиммунный гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз печени.
  12. Наличие положительной ПЦР на гепатит В, гепатит С или положительный поверхностный антиген гепатита В.
  13. Пациенты с неконтролируемой аутоиммунной гемолитической анемией или иммунной тромбоцитопенией.
  14. История активного аутоиммунного заболевания.
  15. Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита по данным КТ грудной клетки при скрининге. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
  16. Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
  17. Кортикостероиды разрешены, но до начала химиотерапии их необходимо назначать в дозе преднизолона 30 мг (или эквивалента) или ниже.
  18. Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
  19. Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
  20. Требуется антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, фенпрокумон, варфарин)
  21. История вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вируса гепатита С (ВГС) или активного вируса гепатита В (ВГВ).
  22. Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
  23. Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или подвергнуть результаты исследования неоправданному риску.
  24. Пациенты с инфекциями, требующими внутривенного лечения (степень 3 или 4) в течение последних 2 месяцев до включения в исследование.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Комбинация обинутузумаба, атезолизумаба и венетоклакса.

Обинутузумаб будет вводиться внутривенно с 1 по 8 цикл:

  • цикл 1: 100 мг внутривенно (день 1) и 900 мг внутривенно (день 2) и 1000 мг внутривенно (день 8 и день 15)
  • Цикл 2–8: 1000 мг внутривенно в 1 день.

Атезолизумаб будет вводиться внутривенно в фиксированной дозе 1200 мг от C1 до C18:

  • Циклы 1: день 2
  • Цикл 2-18: день 1

Венетоклакс начинается с 15-го дня 1-го цикла с еженедельным наращиванием:

неделя 1: 20 мг (с дня 15 цикла 1) неделя 2: 50 мг (с дня 1 по день 7 цикла 2) неделя 3: 100 мг (с дня 8 по день 14 цикла 2) неделя 4 200 мг (с дня 15) до 21 дня цикла 2) неделя 5: 400 мг (с 1 дня 3 цикла) прием венетоклакса после этого продолжается до 21 дня 35 цикла.
Лекарство: Обинутузумаб 25 мкг/мл [Газива]
Обинутузумаб будет вводиться с С1 по С8.
Лекарство: Атезолизумаб 60 мг/мл [Тецентрик]
Атезолизумаб будет вводиться внутривенно с C1 по C18
Лекарство: Венетоклакс таблетки для приема внутрь
Венетоклакс будет вводиться с 15-го дня цикла 1) до 21-го дня 35-го цикла.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Эффективность комбинации венетоклакса, обинутузумаба и атезолизумаба с точки зрения частоты общего ответа (ЧОО)
Временное ограничение: Первые 6 циклов терапии (каждый цикл 21 день)
Лечение считается эффективным, если комбинация позволяет достичь ЧОО не менее 67 % в конце шестого цикла. Пациенты будут оцениваться в соответствии с критериями Лугано для выявления агрессивных лимфом (Cheson et al. ОКО, 2014). Остаточный базовый ХЛЛ может сохраняться в узлах и/или костном мозге и по-прежнему квалифицироваться как CR, что указывает на полный ответ трансформации Рихтера (RT) на лечение (Hallek M et al. IwCLL Критерии Крови 2008).
Первые 6 циклов терапии (каждый цикл 21 день)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безопасность (частота возникновения нежелательных явлений, связанных с лечением, по оценке NCI-CTCAE v4.0) комбинации венетоклакса, обинутузумаба и атезолизумаба
Временное ограничение: В течение всего срока обучения (примерно 7 лет)
Частота нежелательных явлений (AE) и серьезных нежелательных явлений (SAE), измеренная в соответствии с NCI-CTCAE v4.0;
В течение всего срока обучения (примерно 7 лет)
Эффективность комбинации венетоклакса, обинутузумаба и атезолизумаба, оцененная с помощью CRR
Временное ограничение: В течение всего срока обучения (примерно 7 лет)
Оценка эффективности комбинации обинутузумаба, атезолизумаба и венетоклакса в отношении частоты полной ремиссии (CRR), определяемой как лучший ответ CR
В течение всего срока обучения (примерно 7 лет)
Эффективность, оцененная DoR комбинации венетоклакса, обинутузумаба и атезолизумаба
Временное ограничение: В течение всего срока обучения (примерно 7 лет)
Оценка эффективности комбинации обинутузумаба, атезолизумаба и венетоклакса в отношении продолжительности ответа (DoR), определяемой как время от первого CR или PR до прогрессирования заболевания (PD) или смерти
В течение всего срока обучения (примерно 7 лет)
Эффективность комбинации венетоклакса, обинутузумаба и атезолизумаба, оцениваемая по ВБП
Временное ограничение: В течение всего срока обучения (примерно 7 лет)
Оценка эффективности комбинации обинутузумаба, атезолизумаба и венетоклакса в отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП), определяемой как время от включения в исследование до первого случая прогрессирования заболевания или смерти, как определено исследователем.
В течение всего срока обучения (примерно 7 лет)
Эффективность комбинации венетоклакса, обинутузумаба и атезолизумаба, оцениваемая по ОВ
Временное ограничение: В течение всего срока обучения (примерно 7 лет)
Оценка эффективности комбинации обинутузумаба, атезолизумаба и венетоклакса в отношении общей выживаемости (ОВ), определяемой как время от включения в исследование до смерти от любой причины.
В течение всего срока обучения (примерно 7 лет)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Niguarda Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

4 октября 2019 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 сентября 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 декабря 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

23 июля 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

5 сентября 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

10 сентября 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

28 мая 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

24 мая 2024 г.

Последняя проверка

1 мая 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • MOLTO

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться