ObinutuzuMab AtezOlizumab et VenetocLax dans la transformation de RichTer (MOLTO)

Critère d'intégration:

1. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
2. Consentement éclairé signé
3. Diagnostic confirmé de leucémie lymphoïde chronique ou de petit lymphome lymphocytaire selon les critères IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) avec transformation prouvée par biopsie en lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), compatible avec le syndrome de Richter
4. Âge supérieur ou égal à 18 ans
5. Statut de performance ECOG <= 2

6. Les patients doivent répondre aux critères hématologiques suivants lors du dépistage, à moins qu'ils n'aient une atteinte significative de la moelle osseuse de leur malignité confirmée par biopsie :

   • Numération absolue des neutrophiles >=1000 cellules/mm3 (1,0 x 10^9/L).
   • Numération plaquettaire >= 50 000 cellules/mm3 (50 x 10^9/L) dans les 7 jours suivant le dépistage
   • Hémoglobine totale > 9 g/dL (sans assistance transfusionnelle, sauf si l'anémie est due à une atteinte médullaire de la LLC)

7. Le sujet doit avoir une coagulation, une fonction rénale et hépatique adéquates, selon la plage de référence du laboratoire lors du dépistage, comme suit :

   • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) et rapport international normalisé (INR) > 1,5 x LSN pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique ;
   • Créatinine <= 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine >= 50 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault ;
   • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) <= 2,5 × LSN ;
   • Bilirubine <= 1,5 × LSN ;
8. Les sujets atteints du syndrome de Gilbert ou d'une anémie auto-immunohémolytique en voie de résolution peuvent avoir une bilirubine jusqu'à 3,0 × LSN et sont toujours éligibles
9. Tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant de commencer tout traitement.

Critère d'exclusion:

1. Traitement préalable à la transformation de Richter.
2. Traitement antérieur par obinutuzumab anti-anticorps PD-1 ou PDL-1.
3. Traitement préalable au vénétoclax.
4. Hypersensibilité à l'obinutuzumab, au vénétoclax ou à l'atezolizumab ou à leurs excipients de formulation.
5. Patients atteints de la variante de transformation de Hodgkin de la LLC.
6. Transformation prolymphocytaire.
7. Patients ayant des antécédents de tumeurs malignes à cellules B indolentes autres que la LLC.

8. Antécédents d'autres tumeurs malignes autres que la LLC et le syndrome de Richter pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats à l'exception de :

   1. Patientes atteintes d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité curativement ou d'un mélanome de stade 1 de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus
   2. Patients atteints d'une tumeur maligne traitée par chirurgie seule à visée curative. Les personnes en rémission documentée sans traitement depuis > 2 ans avant l'inscription peuvent être incluses à la discrétion du promoteur-investigateur.
   3. Cancer de la prostate à faible risque sous surveillance active.
9. Preuve de maladies concomitantes importantes et non contrôlées qui pourraient affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats ou qui pourraient augmenter le risque pour le patient, y compris une maladie rénale qui empêcherait l'administration d'une chimiothérapie ou une maladie pulmonaire (y compris une maladie pulmonaire obstructive et des antécédents de bronchospasme).
10. Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation (liée à l'achèvement du traitement antibiotique ) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1.
11. Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite auto-immune, abus d'alcool actuel ou cirrhose.
12. Présence d'une PCR positive pour l'hépatite B, l'hépatite C ou l'antigène de surface de l'hépatite B positif.
13. Patients atteints d'anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou de thrombocytopénie immunitaire.
14. Antécédents de maladie auto-immune active.
15. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
16. Traitement immunosuppresseur systémique simultané dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
17. Les corticostéroïdes sont autorisés, mais doivent être dosés à 30 mg de prednisone (ou équivalent) ou moins avant le début de la chimiothérapie.
18. Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
19. Troubles hémorragiques connus (p. ex., maladie de von Willebrand) ou hémophilie.
20. Nécessite une anticoagulation avec des antagonistes de la vitamine K (par ex. phenprocoumone, warfarine)
21. Antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de virus de l'hépatite C actif (VHC) ou de virus de l'hépatite B actif (VHB).
22. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
23. Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu.
24. Patients atteints d'infections nécessitant un traitement IV (grade 3 ou 4) au cours des 2 derniers mois précédant l'inscription.