ObinutuzuMab AtezOlizumab en VenetocLax in RichTer-transformatie (MOLTO)

Inclusiecriteria:

1. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
2. Ondertekende geïnformeerde toestemming
3. Bevestigde diagnose van chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom als IW-CLL 2008-criteria (Hallek et al, 2008) met biopsie bewezen transformatie naar diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), consistent met het syndroom van Richter
4. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar
5. ECOG-prestatiestatus <= 2

6. Patiënten moeten bij de screening aan de volgende hematologische criteria voldoen, tenzij bij hen een significante beenmergbetrokkenheid van hun maligniteit is bevestigd op biopsie:

   • Absoluut aantal neutrofielen >=1000 cellen/mm3 (1,0 x 10^9/L).
   • Aantal bloedplaatjes >= 50.000 cellen/mm3 (50 x 10^9/L) binnen 7 dagen na screening
   • Totaal hemoglobine > 9 g/dL (zonder transfusieondersteuning, tenzij bloedarmoede het gevolg is van mergbetrokkenheid van CLL)

7. De proefpersoon moet bij de screening een adequate stollings-, nier- en leverfunctie hebben, volgens het referentiebereik van het laboratorium:

   • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en International Normalised Ratio (INR) > 1,5 x ULN voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen;
   • Creatinine <= 1,5 x ULN of creatinineklaring >= 50 ml/min op basis van Cockcroft-Gault-formule;
   • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <= 2,5 × ULN;
   • Bilirubine <= 1,5 × ULN;
8. Proefpersonen met het syndroom van Gilbert of met auto-immunohemolytische anemie kunnen een bilirubine tot 3,0 × ULN hebben en komen nog steeds in aanmerking
9. Negatieve zwangerschapstesten zoals geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan het starten van een behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling voor Richter-transformatie.
2. Eerdere behandeling met obinutuzumab-anti-PD-1- of PDL-1-antilichamen.
3. Voorafgaande behandeling met venetoclax.
4. Overgevoeligheid voor obinutuzumab, venetoclax of atezolizumab of hun formuleringshulpstoffen.
5. Patiënten met de Hodgkin-varianttransformatie van CLL.
6. Prolymfocytische transformatie.
7. Patiënten met een voorgeschiedenis van indolente B-cel maligniteiten anders dan CLL.

8. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan CLL en het syndroom van Richter die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden, met uitzondering van:

   1. Patiënten met curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of stadium 1 melanoom van de huid of in situ carcinoom van de baarmoederhals
   2. Patiënten met een maligniteit die is behandeld met alleen een operatie met curatieve intentie. Personen met gedocumenteerde remissie zonder behandeling gedurende meer dan 2 jaar voorafgaand aan inschrijving kunnen worden opgenomen naar goeddunken van de sponsor-onderzoeker.
   3. Prostaatkanker met een laag risico op actief toezicht.
9. Bewijs van significante, ongecontroleerde bijkomende ziekten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden of die het risico voor de patiënt kunnen verhogen, inclusief nierziekte die toediening van chemotherapie zou verhinderen of longziekte (inclusief obstructieve longziekte en voorgeschiedenis van bronchospasme).
10. Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij inschrijving voor het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan het voltooien van de antibioticakuur ) binnen 4 weken voorafgaand aan Cyclus1, Dag1.
11. Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder auto-immuunhepatitis, actueel alcoholmisbruik of cirrose.
12. Aanwezigheid van positieve PCR voor hepatitis B, hepatitis C of positief hepatitis B-oppervlakteantigeen.
13. Patiënten met ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie.
14. Geschiedenis van actieve auto-immuunziekte.
15. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis per CT-scan op de borst bij screening. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
16. Gelijktijdige systemische immunosuppressieve therapie binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Corticosteroïden zijn toegestaan, maar moeten voorafgaand aan de start van de chemotherapie worden gedoseerd op prednison 30 mg (of equivalent) of lager.
18. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Bekende bloedingsstoornissen (bijv. De ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
20. Vereist antistolling met vitamine K-antagonisten (bijv. fenprocoumon, warfarine)
21. Geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief hepatitis C-virus (HCV) of actief hepatitis B-virus (HBV).
22. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
23. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of stoornis van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.
24. Patiënten met infecties die intraveneuze behandeling (graad 3 of 4) nodig hadden in de laatste 2 maanden voorafgaand aan inschrijving.