ObinutuzuMab AtezOlizumab e VenetocLax na transformação RichTer (MOLTO)

Critério de inclusão:

1. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
2. Consentimento informado assinado
3. Diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crônica ou linfoma linfocítico pequeno conforme critérios IW-CLL 2008 (Hallek et al, 2008) com transformação comprovada por biópsia em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), consistente com a síndrome de Richter
4. Idade maior ou igual a 18 anos
5. Estado de desempenho ECOG <= 2

6. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios hematológicos na triagem, a menos que tenham envolvimento significativo da medula óssea de sua malignidade confirmada na biópsia:

   • Contagem absoluta de neutrófilos >=1000 células/mm3 (1,0 x 10^9/L).
   • Contagem de plaquetas >= 50.000 células/mm3 (50 x 10^9/L) dentro de 7 dias após a triagem
   • Hemoglobina total > 9 g/dL (sem suporte transfusional, a menos que a anemia seja decorrente do envolvimento medular da LLC)

7. O sujeito deve ter coagulação, função renal e hepática adequadas, de acordo com o intervalo de referência laboratorial na triagem da seguinte forma:

   • tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e razão normalizada internacional (INR) > 1,5 x LSN para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica;
   • Creatinina <= 1,5 x LSN ou depuração de creatinina >= 50 mL/min com base na fórmula de Cockcroft-Gault;
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <= 2,5 × LSN;
   • Bilirrubina <= 1,5 × LSN;
8. Indivíduos com síndrome de Gilbert ou anemia autoimuno-hemolítica em resolução podem ter bilirrubina de até 3,0 × ULN e ainda são elegíveis
9. Testes de gravidez negativos verificados pelo investigador antes de iniciar qualquer tratamento.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio para transformação de Richter.
2. Tratamento prévio com anticorpos anti-PD-1 ou PDL-1 de obinutuzumabe.
3. Tratamento prévio com venetoclax.
4. Hipersensibilidade a obinutuzumabe, venetoclax ou atezolizumabe ou seus excipientes de formulação.
5. Pacientes com transformação da variante de Hodgkin da LLC.
6. Transformação prolinfocítica.
7. Pacientes com história prévia de malignidades de células B indolentes além da LLC.

8. História de outra malignidade que não seja LLC e síndrome de Richter que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados, com exceção de:

   1. Pacientes com carcinoma de células basais ou escamosas tratados curativamente ou melanoma de estágio 1 da pele ou carcinoma in situ do colo do útero
   2. Pacientes com malignidade que foram tratados apenas com cirurgia com intenção curativa. Indivíduos em remissão documentada sem tratamento por > 2 anos antes da inscrição podem ser incluídos a critério do Patrocinador-Investigador.
   3. Câncer de próstata de baixo risco em vigilância ativa.
9. Evidência de doenças concomitantes significativas e não controladas que possam afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados ou que possam aumentar o risco para o paciente, incluindo doença renal que impeça a administração de quimioterapia ou doença pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva e história de broncoespasmo).
10. Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos ) dentro de 4 semanas antes do Cycle1, Day1.
11. História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite autoimune, abuso atual de álcool ou cirrose.
12. Presença de PCR positivo para hepatite B, hepatite C ou antígeno de superfície positivo para hepatite B.
13. Pacientes com anemia hemolítica autoimune descontrolada ou trombocitopenia imune.
14. História de doença autoimune ativa.
15. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa por tomografia computadorizada de tórax na triagem. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
16. Terapia imunossupressora sistêmica concomitante dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento em estudo.
17. Corticosteróides são permitidos, mas devem ser administrados em prednisona 30 mg (ou equivalente) ou menos antes do início da quimioterapia.
18. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
19. Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
20. Requer anticoagulação com antagonistas da vitamina K (p. femprocumona, varfarina)
21. Histórico de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV) ativo.
22. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
23. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.
24. Pacientes com infecções que requerem tratamento IV (Grau 3 ou 4) nos últimos 2 meses antes da inscrição.