Mepolitsumabi episodisessa angioedeemassa eosinofilian kanssa
Pilottitutkimus mepolitsumabista episodisessa angioedeemassa eosinofilian kanssa
Tausta:
Gleichin oireyhtymää kutsutaan myös episodiseksi angioedeemaksi, johon liittyy eosinofiliaa (EAE). EAE-potilailla on turvotusjaksoja. Heillä voi myös olla kutinaa, nokkosihottumaa, kuumetta ja painonnousua. Episodien aikana kehossa on erittäin paljon valkosoluja, erityisesti sellaisia, joita kutsutaan eosinofiileiksi. Tutkijat uskovat, että mepolitsumabi-niminen lääke voisi auttaa.
Tavoite:
Sen selvittämiseksi, aiheuttaako mepolitsumabi EAE-oireita vähemmän vakavina ja harvemmin.
Kelpoisuus:
Vähintään 18-vuotiaat, joilla on EAE.
Design:
Osallistujat seulotaan NIH-protokollan 94-I-0079 mukaisesti.
Osallistujilla on 8 käyntiä noin 6 kuukauden aikana. Joidenkin vierailujen ajankohta riippuu kunkin osallistujan EAE-jaksoista. Vierailuihin kuuluu:
- Lääketieteellinen historia
- Fyysinen koe
- Veri- ja virtsakokeet
- Valinnainen luuytimen keräys ensimmäisellä tai toisella käynnillä. Tätä varten neula työnnetään osallistujan lonkkaluun läpi ytimeen.
Osallistujat saavat mepolitsumabia 3 kertaa noin 3 kuukauden aikana. He saavat ensimmäisen annoksensa, kun heidän eosinofiilinsa ovat alimmillaan. He saavat lääkkeen IV. Neula ohjaa ohuen muoviputken käsivarren laskimoon. Lääke annetaan putken kautta noin 30 minuutin aikana.
Osallistujat pitävät päivittäistä online-lokia noin 3 kuukauden ajan. Loki seuraa heidän painoaan, lämpötilaansa ja EAE-oireita. Koko tutkimuksen aikana he täyttävät 2 online-kyselyä oireistaan. He täyttävät 1 päivittäin ja 1 kuukausittain.
Osallistujille otetaan verikokeita ja virtsatutkimuksia 2-3 kertaa viikossa. Näitä varten he menevät paikalliselle lääkärilleen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Episodinen angioödeema, johon liittyy eosinofilia (EAE), joka tunnetaan myös nimellä Gleichin oireyhtymä, on harvinainen sairaus, jolle on ominaista toistuvat nokkosihottumat, kuume, angioödeema, painonnousu ja dramaattinen eosinofilia, jotka ilmaantuvat 3–6 viikon välein ja häviävät spontaanilla diureesilla. hoidon puuttuessa. Vaikka oireyhtymä luokitellaan usein idiopaattisen hypereosinofiilisen oireyhtymän (HES) laajaan luokkaan, EAE on erillinen eosinofiilinen oireyhtymä, joka on kliiniseltä ilmeeltään huomattavan homogeeninen. Viime aikoina on käynyt ilmeiseksi, että on olemassa monilinjaista kiertokulkua, johon liittyy eosinofiilien lisäksi lymfosyyttejä ja neutrofiilejä. Varhaiset tutkimukset kuvasivat seerumin interleukiini 5:n (IL-5) syklistä nousua, joka edelsi eosinofilian lisääntymistä, ja lisätutkimukset ovat osoittaneet syklisiä nousuja muissa tyypin II sytokiineissa sekä eosinofiilisissä kemokiineissa. Poikkeavia T-soluja, joilla on CD3-CD4+-pintafenotyyppi, on myös havaittu suurimmalla osalla EAE-potilaista. Häiriön syklinen luonne ja useiden solulinjojen osallistuminen ovat tehneet EAE:n taustalla olevan syyn määrittämisen vaikeaksi.
Oletamme, että IL-5:n aiheuttama eosinofilia on keskeinen EAE:n patogeneesissä. Eosinofiilien kierron estäminen estämällä IL-5:tä auttaisi määrittämään, ovatko eosinofiilit todellakin angioedeeman ja nokkosihottuman oireiden päätekijät, ja tasoittaisi tietä tuleville mekanistisille tutkimuksille, joissa tutkitaan tämän epätavallisen häiriön etiologiaa. Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena on arvioida mepolitsumabin, humanisoidun IL-5-vasta-aineen, vaikutusta eosinofiilien kiertoon 12 EAE-potilaalla. Potilaille, joilla on EAE, tehdään seulonta National Institutes of Health -protokollan 94-I-0079 mukaisesti, jotta voidaan määrittää heidän pyöräilynsä jaksotus (ellei sitä ole aiemmin määritetty) ja optimaalinen lähtötilanteen ajoitus. Seulonnan jälkeen koehenkilöitä seurataan tarkasti päivittäiseen lokiin ja päivittäiseen ja kuukausittaiseen kyselyyn kirjatuilla merkeillä ja oireilla sekä täydellisillä veriarvoilla ja tutkimusverillä, jotka kerätään yhden syklin aikana ennen mepolitsumabin antamista. Koehenkilöt saavat yhteensä kolme kertaa kuukaudessa mepolitsumabia 700 mg:n annoksella, mitä seuraa lääkkeen eskaloituminen kuuden kuukauden lisäannoksen aikana koehenkilöille, jotka osoittavat hyötyvänsä mepolitsumabista. Kaikilla koehenkilöillä on seurantakäynti noin kuukauden kuluttua mepolitsumabin viimeisen tutkimusantamisen jälkeen.
Ensisijainen tehon päätetapahtuma on oireiden väheneminen ja oireiden vaikeusaste mepolitsumabin jälkeen. Toissijaisia päätepisteitä ovat eosinofiilien huippumäärän väheneminen mepolitsumabin jälkeen, absoluuttisen eosinofiilimäärän jatkuva suppressio ja oireiden väheneminen kuukausittaisen mepolitsumabihoidon jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Koehenkilö on kelvollinen osallistumaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:
- Kohde on mies tai nainen, vähintään 18-vuotias.
- Potilaalla on dokumentoitu EAE-diagnoosi.
- Kohdeella on EAE:n oireita seulontaa edeltävän syklin aikana, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kuume, turvotus, nokkosihottuma tai ihottuma, painonnousu, lihaskipu ja lymfadenopatia.
- Eosinofiilien kiertokulku jatkuu, minkä osoittaa AEC-huippu, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mm^3 vähintään yhden jakson aikana edellisten 3 kuukauden aikana.
- Jos henkilö käyttää kortikosteroideja, hän pystyy ja haluaa pysyä vakaalla annoksella 6 viikkoa ennen seulontaa.
- Tutkittava suostuu tutkimusnäytteiden säilyttämiseen.
- Tutkittava pystyy antamaan tietoisen suostumuksen.
Naiset ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen, jos he ovat:
- ei-hedelmöitysikäiset (eli naiset, joille on tehty kohdunpoisto tai munanjohdinsidonta tai jotka ovat postmenopausaalisilla iän mukaan kuukautisten puuttuessa yhden vuoden aikana); TAI
- hedelmällisessä iässä, mutta halukas käyttämään tehokasta ehkäisyä tai pidättymistä tutkimuslääkkeen annon aikana ja 100 päivän ajan (5 terminaalista puoliintumisaikaa) tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
- Ei imetä.
Naisten osallistuminen:
Raskaus: Mepolitsumabin vaikutuksia ihmisen kehittyvään sikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (katso hyväksytyt menetelmät alla) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja yli 5 terminaalisen puoliintumisajan (noin 100 päivää) ajan lääkkeen antamisen jälkeen. viimeinen annos tutkimuslääkettä. Ei-reproduktiivinen potentiaali määritellään postmenopausaaliseksi, miespuoliseksi kumppaniksi, jolla on atsoospermia tai joka on kirurgisesti steriili (vähintään 6 viikkoa ennen seulontaa) ja joka on ainoa seksikumppani, kirurginen steriiliys tai synnynnäinen tai hankittu tila, joka ehdottomasti estää hedelmöittymisen. Lisäksi postmenopausaaliseksi määritellään vähintään 12 peräkkäistä kuukautta ilman kuukautisia 50-vuotiaana tai sitä vanhempana tai korkea follikkelia stimuloiva hormonitaso postmenopausaalisella alueella iässä 45-50 vuotta henkilöillä, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonikorvaushoitoa.
Lisääntymiskykyisten naisten on joko harjoitettava täydellistä ja keskeytymätöntä pidättymistä heteroseksuaalisesta toiminnasta tai käytettävä kahta seuraavista ehkäisymenetelmistä kumppaniensa kanssa. Näihin kahteen menetelmään on sisällyttävä joko kaksi estemenetelmää tai yksi estemenetelmä ja yksi ei-estemenetelmä, joita molempia on käytettävä johdonmukaisesti:
Estemenetelmät:
- Diafragma spermisidillä
- Kohdunkaulan korkki spermisidillä tai ehkäisysienellä (vain keskeneräisille)
- Miesten tai naisten kondomi (ei voi käyttää yhdessä)
Esteettömät menetelmät
- Kohdunsisäinen laite, jonka dokumentoitu vikaprosentti on
- Hormonaalinen ehkäisy: pilleri (estrogeeni/progestiini tai vain progestiini), laastari, emätinrengas, ihoon istutettu sauva tai ihonalainen injektiomenetelmä
Naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee saada negatiivinen raskaustestitulos ennen mepolitsumabin saamista jokaisella paikan päällä tehdyllä tutkimuskäynnillä. Jos nainen tulee tutkimuksen aikana raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi tutkimushenkilökunnalle ja ensihoidon lääkärilleen. Raskausrekisteri on luotu koehenkilöille, jotka tulevat raskaaksi saadessaan astman hoitoon hyväksyttyä mepolitsumabiannosta (100 mg:n ihonalainen injektio).
Hedelmällisyys: Ihmisten hedelmällisyydestä ei ole tietoa. Eläintutkimukset eivät osoittaneet anti-IL-5-hoidon haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen.
POISTAMISKRITEERIT:
Koehenkilö ei voi osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista ehdoista täyttyy seulonnan aikana:
- Hoito immunosuppressiivisilla tai immunomodulatorisilla aineilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklosporiini, interferoni-alfa, atsatiopriini, metotreksaatti ja syklofosfamidi viimeisen 3 kuukauden aikana.
- Hoito biologisilla lääkkeillä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, mepolitsumabi, IVIG, anti-TNF-aineet, rituksimabi, benralitsumabi, alemtutsumabi, reslitsumabi, dupilumabi, lebrikitsumabi ja omalitsumabi 6 kuukauden tai 5 puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi). Koehenkilöillä, jotka ovat saaneet rituksimabia milloin tahansa aiemmin, on oltava normaali B-solujen lukumäärä osallistuakseen.
- Samanaikainen sairaus, alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö tai mikä tahansa muu sairaus (esim. HIV, aktiivinen hepatiitti), joka tutkijan mielestä asettaa aiheettoman riskin tutkimukseen osallistumisesta.
- Hoito kortikosteroidiannoksella >40 mg.
Yhteisilmoittautumisen ohjeet: Muihin kokeisiin osallistumista on rajoitettu, paitsi havainnointitutkimuksiin tai lisensoidun lääkkeen käyttöä arvioiviin tutkimuksiin. Tutkimushenkilöstölle tulee ilmoittaa yhteisilmoittautumisesta, koska se voi vaatia tutkijan hyväksynnän.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Aktiivinen hoito
Osallistujat, joilla oli episodinen angioödeema ja eosinofilia (EAE), saivat mepolitsumabia 700 mg suonensisäisesti kuukausittain kolme annosta.
|
Mepolitsumabi on täysin humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine (IgG1, kappa-mAb), joka toimitetaan 100 mg:na lyofilisoitua jauhetta steriileissä kerta-annospulloissa.
Mepolitsumabi 100 mg:n injektiopullot saatettiin käyttövalmiiksi valmistajan mukaan, jolloin kokonaisannos 700 mg annettiin suonensisäisenä infuusiona.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Prosenttimuutos suurimmassa päivittäisessä angioedeeman aktiivisuuspisteessä (AAS)
Aikaikkuna: 1 kuukausi ennen hoitoa ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Mittaamme episodiseen angioedeemaan ja eosinofiliaan (EAE) liittyvien kliinisten oireiden lukumäärän ja vaikeusasteen käyttämällä potilaan raportoimaa päivittäistä angioedeeman aktiivisuuspistemäärää, joka on validoitu potilaan raportoima tulosmitta.
Päivittäistä pistemäärää käytettiin mittaamaan turvotuksen muutoksia syklin sisällä.
Osallistujat vastasivat viiteen kysymykseen joka päivä, jotka pisteytettiin 0-3 jokaisesta kohdasta.
Päivittäinen pistemäärä koostui vähimmäispistemäärästä 0 ja maksimipisteestä 15, viiden kysymyksen vastauksen summasta.
Korkeammat pisteet osoittavat huonompaa lopputulosta.
Päivittäisen angioedeeman aktiivisuuspistemäärän muutos mitataan keskimääräisenä prosentuaalisena alenemisena maksimipisteissä 3 hoitojakson aikana (noin 3 kuukautta) verrattuna syklin (noin 1 kuukausi) esihoitoon.
Arvioitu prosentuaalinen muutos ja sen luottamusväli laskettiin kvasi-Poisson-mallista.
Malli arvioi multiplikatiivisen hoidon vaikutuksen lähtötason AAS-arvoon, ja tämä vaikutus muunnetaan prosentuaaliseksi muutokseksi.
|
1 kuukausi ennen hoitoa ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Prosenttimuutos huippueosinofiilien määrässä (AEC)
Aikaikkuna: 1 kuukausi ennen hoitoa ja 1 kuukausi hoidon jälkeen
|
Huippu-AEC:n prosentuaalinen muutos mitataan jokaisesta yksilöstä ensimmäisen mepolitsumabi-infuusion jälkeisen syklin AEC-huipun prosentuaalisena muutoksena verrattuna mepolitsumabihoitoa edeltävän syklin huippu-AEC-arvoon.
Nämä arvot summataan ottamalla AEC-huipun kunkin prosentuaalisen muutoksen muunnosten keskiarvo ja muuttamalla tulokset takaisin.
Tarkemmin sanottuna, jos x on AEC-huipun muutos prosentteina, muunnos on log(1-x/100).
Arvioitu prosentuaalinen muutos ja sen luottamusväli laskettiin käyttämällä muunnettujen arvojen keskiarvoa ja käyttämällä tähän keskiarvoon liittyvää yhden otoksen t-testin luottamusväliä, minkä jälkeen nämä arviot ja luottamusvälit muutettiin takaisin prosenttimuutosasteikolle.
|
1 kuukausi ennen hoitoa ja 1 kuukausi hoidon jälkeen
|
|
Prosenttimuutos huippueosinofiilien määrässä (AEC)
Aikaikkuna: 1 kuukausi ennen hoitoa ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Huippu-AEC:n prosentuaalinen muutos mitataan jokaisesta yksilöstä prosentuaalisena muutoksena huippu-AEC:ssä 8. käyntiin mennessä (3 kuukautta) verrattuna mepolitsumabihoitoa edeltävän syklin huippuarvoon.
Nämä arvot summataan ottamalla AEC-huipun kunkin prosentuaalisen muutoksen muunnosten keskiarvo ja muuttamalla tulokset takaisin.
Tarkemmin sanottuna, jos x on AEC-huipun muutos prosentteina, muunnos on log(1-x/100).
Arvioitu prosentuaalinen muutos ja sen luottamusväli laskettiin käyttämällä muunnettujen arvojen keskiarvoa ja käyttämällä tähän keskiarvoon liittyvää yhden otoksen t-testin luottamusväliä, minkä jälkeen nämä arviot ja luottamusvälit muutettiin takaisin prosenttimuutosasteikolle.
|
1 kuukausi ennen hoitoa ja 3 kuukautta hoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Paneez Khoury, M.D., National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, Kahn JE, Weller PF, Simon HU, Schwartz LB, Rosenwasser LJ, Ring J, Griffin EF, Haig AE, Frewer PI, Parkin JM, Gleich GJ; Mepolizumab HES Study Group. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med. 2008 Mar 20;358(12):1215-28. doi: 10.1056/NEJMoa070812. Epub 2008 Mar 16. Erratum In: N Engl J Med. 2008 Jun 5;358(23): 2530.
- Gleich GJ, Schroeter AL, Marcoux JP, Sachs MI, O'Connell EJ, Kohler PF. Episodic angioedema associated with eosinophilia. N Engl J Med. 1984 Jun 21;310(25):1621-6. doi: 10.1056/NEJM198406213102501.
- Khoury P, Herold J, Alpaugh A, Dinerman E, Holland-Thomas N, Stoddard J, Gurprasad S, Maric I, Simakova O, Schwartz LB, Fong J, Lee CC, Xi L, Wang Z, Raffeld M, Klion AD. Episodic angioedema with eosinophilia (Gleich syndrome) is a multilineage cell cycling disorder. Haematologica. 2015 Mar;100(3):300-7. doi: 10.3324/haematol.2013.091264. Epub 2014 Dec 19.
- Khoury P, Makiya MA, Rahim R, Bowman A, Espinoza D, Schiffenbauer A, Koch M, Anderson C, Constantine G, Maric I, Sun X, Pittaluga S, Brown T, Ware JM, Wetzler L, Fay MP, Klion AD. Mepolizumab incompletely suppresses clinical flares in a pilot study of episodic angioedema with eosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2024 Mar;153(3):821-830.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2023.11.002. Epub 2023 Nov 10.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 200002
- 20-I-0002
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .