Vaiheen 2/3 tutkimus INM004:n PK:n, turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi STEC-positiivisilla lapsipotilailla HUS:n ehkäisyssä

Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä (HUS) on tromboottisen mikroangiopatian muoto, jolle on tunnusomaista mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia, trombosytopenia ja vaikeusasteinen akuutti munuaisten vajaatoiminta, jota voi edeltää ripulijakso veren kanssa tai ilman. Karmali et ai. osoitti tämän oireyhtymän ja Shiga-toksiinia tuottavien bakteerien, kuten Escherichia colin, aiheuttaman ripulin välisen suhteen. Näitä sytotoksiineja, joita kutsutaan Shigan kaltaisiksi toksiineiksi tai Shiga-toksiineiksi (Stx), kutsutaan myös verotoksiineiksi, koska ne aiheuttavat tyypillisen sytopaattisen vaikutuksen Vero-soluviljelmiin.

HUS luokitellaan usein kolmeen ensisijaiseen tyyppiin: 1) HUS, joka johtuu infektioista, jotka liittyvät Shiga-toksiinia tuottavaan E. coliin (STEC) tai Shigella dysenteriae tyyppiin 1, johon liittyy usein ripuli, harvoin poikkeuksena HUS, joka johtuu vakavasta levinneestä infektiosta. Streptococcus pneumoniaen aiheuttama HUS, 2) komplementin poikkeavuuksiin liittyvä tai tekijä ADAMTS13-vajeeseen liittyvä HUS, sellainen HUS tunnetaan myös nimellä "epätyypillinen HUS" eikä siihen liity ripulia, ja 3) HUS, jonka etiologiaa ei tunneta, joka yleensä esiintyy systeemiset sairaudet tai fysiopatologiset tilat, kuten raskaus, elinsiirron tai huumeiden käytön jälkeen.

E. coli -bakteerit elävät normaalisti ihmisten ja eläinten suolistossa. Nauta ja lampaat ovat STEC:n tärkeimmät varastot, ja pääasiallisen tartuntareitin uskotaan olevan eläinten ulosteilla saastuttama ruoka. Saastunut vesi on myös tunnustettu lähteeksi, ja suoraa ihmisestä ihmiseen ja eläimestä ihmiseen on raportoitu.

E. coli koostuu monimuotoisesta bakteeriryhmästä. Suurin osa niistä on vaarattomia ja tärkeä osa terveen ihmisen suolistosta. Jotkut E. coli -bakteerit ovat kuitenkin patogeenisiä, jotka voivat aiheuttaa joko ripulia tai sairauksia suoliston ulkopuolella. Ripulia aiheuttavat E. coli -kannat luokitellaan kuuteen patotyyppiin: 1) Enterotoksigeeninen E. coli, 2) Enteropatogeeninen E. coli, 3) Enteroaggregatiivinen E. coli, 4) Enteroinvasiivinen E. coli, 5) diffuusisesti kiinnittyvä E. coli ja 6) STEC. STEC:tä voidaan kutsua myös verosytotoksiinia tuottavaksi E. coliksi (VTEC). Tämä viimeinen patotyyppi liittyy yleisimmin elintarvikevälitteisiin taudinpurkauksiin.

Stx:n aiheuttaman STEC HUS -munuaisvaurion hoito on saatavilla. Tutkimuslääke (IMP), INM004, ehdottaa toksiinin neutraloimista verenkierrossa Stx:n vuorovaikutuksen estämiseksi spesifisen reseptorin kanssa polyklonaalisen vasta-aineen avulla, joka annetaan oireiden ilmaantuessa (verinen ripuli) ja diagnoosi. STEC-infektiosta, mikä estää toksiinin toiminnan kehossa. Näin ollen tutkimuksen alkuperäinen hypoteesi on HUS:n täyden ilmentymisen ehkäiseminen, joka perustuu oletettuun kliiniseen, biokemialliseen ja muihin biologisiin todisteisiin, jotka viittaavat HUS-riskiin hoidon antohetkellä. Polyklonaalinen vasta-aine (F(ab')2-fragmentti) saadaan käsittelemällä aiemmin muokattuja Stx1B- ja Stx2B-immunogeenejä vastaan ​​immunisoitujen hevoseläinten seerumia.

INM004 voidaan antaa STEC-taudin aikaisemmissa vaiheissa, koska STEC-ripulipotilaat hyötyvät todennäköisemmin Stx:ää neutraloivista vasta-aineista ennen suoliston ulkopuolisten ilmentymien ja HUS:n kehittymistä. Neutraloivien hevosen anti-Stx F(ab')2-vasta-aineiden (INM004) tavoitteena on estää HUS:n kehittyminen estämällä verenkierrossa STEC-tartunnan saaneiden potilaiden toksiinit. Siksi INM004:ää voidaan käyttää potilailla, joilla on kliininen verinen ripuli ja positiivinen Stx-tulos ulosteissa. Stx-välitteisen kaskadin varhaisen keskeyttämisen odotetaan estävän HUS:n kehittymistä, lievittävän sairauden vakavuutta, komplikaatioiden määrää ja sairaalahoitojen ilmaantuvuutta/kestoa. Siksi tässä tutkimuksessa kohdennetaan sairauden alkuvaiheessa olevat potilaat eli lapset, jotka hakeutuvat hoitoon STEC-infektioon liittyvän ripulin vuoksi ennen HUS-kehitystä.

Mukaan otetaan seulonnan aikana 1–10-vuotiaat (y) lapsipotilaat, joilla on lisääntynyt HUS:n kehittymisriski, joka perustuu veriseen ripuliin historian tai esityksen perusteella ja positiivinen Stx2-seulonta ulosteessa.

Verinen ripuli ja positiivinen Stx2-seulonta on sisällytetty osallistumiskriteereiksi, koska nämä tekijät on tunnistettu HUS-kehityksen riskitekijöiksi ja rikastavat tutkimuksen potilaspopulaatiota niille, jotka todennäköisimmin hyötyvät tästä hoidosta.

Verisen ripulin tapaus Kuka tahansa henkilö, jonka päivittäinen ulosteiden määrä on lisääntynyt ja ulosteen konsistenssi on muuttunut ja jolla on näkyvää verta, johon voi sisältyä ulosteen jaksoja, jotka muodostuvat verestä juovien muodossa sen pinnalla tai verta, joka näkyy vain alla. mikroskoopilla, johon voi liittyä muita oireita, kuten oksentelua, pahoinvointia, vatsakipua tai kuumetta.

Tapaus Shiga-toksiinia tuottavasta Escherichia coli -infektiosta

Etiologisen tekijän tunnistaminen vähintään yhdellä seuraavista laboratoriokriteereistä:

• Sellaisen E. coli -kannan eristäminen, joka tuottaa Stx:tä tai sisältää stx1- tai stx2-geenin (-geenejä);
• stx1- tai stx2-geeni(e)n nukleiinihapon suora havaitseminen (ilman kannan eristämistä);
• Vapaan Stx:n suora havaitseminen ulosteista (ilman rasituseristystä). STEC-kantojen seuranta suoritetaan käyttämällä alatyypitystekniikoita: 1) stx:n ja eae:n genotyypitys polymeraasiketjureaktion (PCR) restriktiofragmentin pituuspolymorfismilla ja 2) pulssikenttägeelielektroforeesilla. STEC O157- ja ei-O157-kannat otetaan talteen klinikalta, eläin-, elintarvike- ja ympäristönäytteistä, ja E. coli O157:H7, Stx2a/Stx2c-tuottaja, joka sisältää eae- ja ehxA-geenejä, on yleisin serotyyppi.

Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä Kaiken ikäinen potilas, jolla on akuutti mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia, trombosytopenia ja munuaisten vajaatoiminta.

Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, jossa on vahvistettu Shiga-toksiinia tuottava Escherichia coli -diagnoosi

HUS-tapaus, jossa etiologinen tekijä tunnistetaan vähintään yhden laboratoriokriteerin perusteella:

• stx1:n ja/tai stx2:n seulonta PCR:llä/STEC:n eristäminen
• Vapaan Stx:n havaitseminen ulosteessa
• Seroryhmäspesifisten O-antigeenivasta-aineiden O157, O145, O121 havaitseminen