Étude de phase 2/3 pour évaluer la pharmacocinétique, l'innocuité et l'efficacité de l'INM004 chez les patients pédiatriques positifs aux STEC pour la prévention du SHU

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est une forme de microangiopathie thrombotique, caractérisée par une anémie hémolytique microangiopathique, une thrombocytopénie et une insuffisance rénale aiguë de sévérité variable, qui peut être précédée d'un épisode de diarrhée avec ou sans sang. Karmali et al. ont montré la relation entre ce syndrome et la diarrhée causée par des bactéries productrices de toxines Shiga telles que Escherichia coli. Ces cytotoxines, appelées toxines de type Shiga ou toxines Shiga (Stx), sont également appelées vérotoxines, en raison de l'effet cytopathique caractéristique qu'elles provoquent sur les cultures de cellules Vero.

Le SHU est souvent classé en 3 types principaux : 1) SHU dû à des infections associées à E. coli producteur de shigatoxines (STEC) ou Shigella dysenteriae de type 1, souvent associé à une diarrhée, à l'exception rare du SHU dû à une infection disséminée sévère causée par Streptococcus pneumoniae, 2) SHU lié à des anomalies du complément ou lié à un déficit en facteur ADAMTS13, ce SHU est également appelé « SHU atypique » et n'est pas associé à la diarrhée, et 3) SHU d'étiologie inconnue qui survient généralement au cours d'une les maladies systémiques ou les conditions physiopathologiques telles que la grossesse, après une greffe ou après l'usage de drogues.

Les bactéries E. coli vivent normalement dans les intestins des humains et des animaux. Les bovins et les ovins sont les principaux réservoirs de STEC, et la principale voie de transmission serait la nourriture contaminée par des excréments d'animaux. L'eau contaminée a également été reconnue comme une source, et une transmission directe d'homme à homme et d'animal à homme a été signalée.

E. coli consiste en un groupe diversifié de bactéries. La plupart d'entre eux sont inoffensifs et constituent une partie importante d'un tractus intestinal humain sain. Cependant, certains E. coli sont pathogènes et peuvent provoquer des diarrhées ou des maladies en dehors du tractus intestinal. Les souches diarrhéiques d'E. coli sont classées en 6 pathotypes : 1) E. coli entérotoxinogène, 2) E. coli entéropathogène, 3) E. coli entéroaggrégatif, 4) E. coli entéroinvasif, 5) E. coli adhérent de manière diffuse et 6) STEC. Les STEC peuvent également être appelés E. coli producteurs de vérocytotoxine (VTEC). Ce dernier pathotype est celui qui est le plus souvent associé aux épidémies d'origine alimentaire.

Le traitement des lésions rénales du SHU STEC causées par Stx est disponible. Le médicament expérimental (IMP), INM004, propose de neutraliser la toxine dans le sang pour empêcher l'interaction de la Stx avec le récepteur spécifique, au moyen d'un anticorps polyclonal à administrer dès l'apparition des symptômes (diarrhée sanglante) et le diagnostic d'infection par les STEC, empêchant ainsi l'action de la toxine dans l'organisme. Ainsi, l'hypothèse initiale d'examen est la prévention de l'expression complète du SHU, basée sur des preuves cliniques, biochimiques et autres preuves biologiques présumées suggérant un risque de SHU au moment de l'application du traitement. L'anticorps polyclonal (fragment F(ab')2) est obtenu en traitant le sérum d'animaux équins préalablement immunisés contre les immunogènes modifiés Stx1B et Stx2B.

L'INM004 pourrait être administré aux premiers stades de la maladie à STEC, car les sujets souffrant de diarrhée à STEC sont plus susceptibles de bénéficier des anticorps neutralisants Stx avant le développement de manifestations extra-intestinales et du SHU. Les anticorps neutralisants équins anti-Stx F(ab')2 (INM004) ont pour objectif de prévenir le développement du SHU en bloquant les toxines circulantes chez les patients infectés par les STEC. Par conséquent, INM004 peut être utilisé chez les patients présentant une manifestation clinique de diarrhée sanglante et un résultat Stx positif dans les selles. L'interruption précoce de la cascade médiée par Stx devrait prévenir le développement du SHU, atténuer la gravité de la maladie, le taux de complications et l'incidence/la durée des hospitalisations. Par conséquent, les patients dans les premières phases de la maladie seront ciblés dans cette étude, c'est-à-dire les enfants qui consultent en raison d'une diarrhée associée à une infection à STEC avant le développement du SHU.

Les sujets pédiatriques âgés de 1 à 10 ans (y) au moment du dépistage présentant un risque accru de développement du SHU défini par la présence d'une diarrhée sanglante basée sur les antécédents ou la présentation et un dépistage positif pour Stx2 dans les selles seront inscrits.

La diarrhée sanglante et le dépistage positif pour Stx2 ont été inclus comme critères d'inclusion car ces facteurs ont été identifiés comme facteur de risque pour le développement du SHU et serviront à enrichir la population de patients au sein de l'étude pour ceux qui sont les plus susceptibles de bénéficier de cette thérapie.

Cas de diarrhée sanglante Toute personne présentant une augmentation du nombre de selles quotidiennes et une altération de la consistance des selles, avec présence de sang visible, pouvant inclure des épisodes de selles formées de sang sous forme de stries à sa surface ou de sang visible uniquement sous un microscope, qui peut s'accompagner d'autres symptômes comme des vomissements, des nausées, des douleurs abdominales ou de la fièvre.

Cas d'infection à Escherichia coli producteur de Shiga Toxine

Identification de l'agent étiologique par au moins 1 des critères de laboratoire suivants :

• Isolement d'une souche d'E. coli qui produit Stx ou héberge le(s) gène(s) stx1 ou stx2 ;
• Détection directe de l'acide nucléique des gènes stx1 ou stx2 (sans isolement de la souche) ;
• Détection directe de Stx libre dans les matières fécales (sans isolement de la souche). La surveillance des souches de STEC est réalisée à l'aide de techniques de sous-typage : 1) génotypage de stx et eae par réaction en chaîne par polymérase (PCR)-polymorphisme de longueur des fragments de restriction et 2) électrophorèse sur gel en champ pulsé. Les souches STEC O157 et non O157 sont récupérées à partir d'échantillons cliniques, animaux, alimentaires et environnementaux, et E. coli O157:H7, un producteur de Stx2a/Stx2c, hébergeant les gènes eae et ehxA, est le sérotype le plus courant.

Cas de syndrome hémolytique et urémique Patient de tout âge qui se présente sous une forme aiguë avec une anémie hémolytique microangiopathique, une thrombocytopénie et une atteinte rénale.

Cas de syndrome hémolytique et urémique avec diagnostic confirmé d'Escherichia coli producteur de Shiga Toxine

Cas de SHU avec identification de l'agent étiologique par au moins 1 des critères biologiques :

• Dépistage de stx1 et/ou stx2 par PCR/isolement de STEC
• Détection de Stx libre dans les selles
• Détection des anticorps anti-antigène O spécifiques au sérogroupe O157, O145, O121