Studio di fase 2/3 per valutare farmacocinetica, sicurezza ed efficacia di INM004 in pazienti pediatrici positivi a STEC per la prevenzione della SEU

La sindrome emolitico-uremica (HUS) è ​​una forma di microangiopatia trombotica, caratterizzata da anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia e compromissione renale acuta di varia gravità, che può essere preceduta da un episodio di diarrea con o senza sangue. Karmal et al. ha mostrato la relazione tra questa sindrome e la diarrea causata da batteri produttori di tossine Shiga come Escherichia coli. Queste citotossine, chiamate tossine simili a Shiga o tossine Shiga (Stx), sono anche chiamate verotossine, a causa del caratteristico effetto citopatico che provocano sulle colture di cellule Vero.

La SEU è spesso classificata in 3 tipi principali: 1) SEU dovuta a infezioni associate a E. coli produttore di tossina Shiga (STEC) o Shigella dysenteriae Tipo 1, spesso associata a diarrea, con la rara eccezione della SEU dovuta a una grave infezione disseminata causata da Streptococcus pneumoniae, 2) SEU correlata ad anomalie del complemento o correlata al deficit del fattore ADAMTS13, tale SEU è anche nota come "SEU atipica" e non è associata a diarrea, e 3) SEU di eziologia sconosciuta che di solito si verifica nel corso di malattie sistemiche o condizioni fisio-patologiche come la gravidanza, dopo il trapianto o dopo l'uso di farmaci.

I batteri E. coli normalmente vivono nell'intestino di persone e animali. I bovini e gli ovini sono i principali serbatoi di STEC e si ritiene che la principale via di trasmissione sia il cibo contaminato da feci animali. Anche l'acqua contaminata è stata riconosciuta come fonte ed è stata segnalata la trasmissione diretta da uomo a uomo e da animale a uomo.

E. coli è costituito da un gruppo eterogeneo di batteri. La maggior parte di loro sono innocui e una parte importante di un tratto intestinale umano sano. Tuttavia, alcuni E. coli sono patogeni e possono causare diarrea o malattie al di fuori del tratto intestinale. I ceppi di E. coli diarrogeni sono classificati in 6 patotipi: 1) E. coli enterotossigenico, 2) E. coli enteropatogeno, 3) E. coli enteroaggregante, 4) E. coli enteroinvasivo, 5) E. coli diffusamente aderente e 6) STEC. STEC può anche essere indicato come E. coli produttore di verocitotossina (VTEC). Quest'ultimo patotipo è quello più comunemente associato alle epidemie di origine alimentare.

È disponibile il trattamento del danno renale STEC HUS causato da Stx. Il medicinale sperimentale (IMP), INM004, si propone di neutralizzare la tossina nel flusso sanguigno per prevenire l'interazione dello Stx con il recettore specifico, mediante un anticorpo policlonale da somministrare alla comparsa dei sintomi (diarrea sanguinolenta) e alla diagnosi di infezione da STEC, impedendo così l'azione della tossina nel corpo. Pertanto, l'ipotesi iniziale da esaminare è per la prevenzione della piena espressione di SEU, sulla base di presunte prove cliniche, biochimiche e biologiche che suggeriscono un rischio di SEU al momento dell'applicazione del trattamento. L'anticorpo policlonale (frammento F(ab')2) è ottenuto processando il siero di animali equini precedentemente immunizzati contro gli immunogeni ingegnerizzati Stx1B e Stx2B.

INM004 potrebbe essere somministrato nelle prime fasi della malattia STEC poiché i soggetti con diarrea STEC hanno maggiori probabilità di beneficiare degli anticorpi neutralizzanti Stx prima dello sviluppo di manifestazioni extra-intestinali e HUS. Gli anticorpi neutralizzanti equini anti-Stx F(ab')2 (INM004) hanno l'obiettivo di prevenire lo sviluppo di SEU bloccando le tossine circolanti nei pazienti infetti da STEC. Pertanto, INM004 può essere utilizzato in pazienti con manifestazione clinica di diarrea sanguinolenta e risultato Stx positivo nelle feci. Si prevede che l'interruzione precoce della cascata mediata da Stx prevenga lo sviluppo di HUS, allevi la gravità della malattia, il tasso di complicanze e l'incidenza/durata dei ricoveri. Pertanto, in questo studio saranno presi di mira i pazienti nelle prime fasi della malattia, vale a dire i bambini che cercano assistenza medica a causa della diarrea associata all'infezione da STEC prima dello sviluppo di HUS.

Saranno arruolati soggetti pediatrici di età compresa tra 1 e 10 anni (y) al momento dello screening con un aumentato rischio di sviluppo di SEU definito dalla presenza di diarrea sanguinolenta in base all'anamnesi o alla presentazione e screening positivo per Stx2 nelle feci.

La diarrea ematica e lo screening positivo per Stx2 sono stati inclusi come criteri di inclusione in quanto questi fattori sono stati identificati come fattori di rischio per lo sviluppo di HUS e serviranno ad arricchire la popolazione di pazienti all'interno dello studio a coloro che hanno maggiori probabilità di beneficiare di questa terapia.

Caso di diarrea sanguinolenta Qualsiasi persona con aumento del numero delle feci giornaliere e alterazione della consistenza delle feci, con presenza di sangue visibile, che può includere episodi di feci formate da sangue sotto forma di striature sulla sua superficie o sangue visibile solo sotto un microscopio, che può essere accompagnato da altri sintomi come vomito, nausea, dolore addominale o febbre.

Caso di infezione da Escherichia coli produttrice di tossina Shiga

Identificazione dell'agente eziologico mediante almeno 1 dei seguenti criteri di laboratorio:

• Isolamento di un ceppo di E. coli che produce Stx o ospita i geni stx1 o stx2;
• Rilevamento diretto dell'acido nucleico dei geni stx1 o stx2 (senza isolamento del ceppo);
• Rilevamento diretto di Stx libero nelle feci (senza isolamento del ceppo). La sorveglianza dei ceppi STEC viene eseguita utilizzando tecniche di sottotipizzazione: 1) genotipizzazione di stx ed eae mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) - polimorfismo della lunghezza del frammento di restrizione e 2) elettroforesi su gel a campo pulsato. I ceppi STEC O157 e non O157 vengono recuperati da campioni clinici, animali, alimentari e ambientali ed E. coli O157:H7, un produttore di Stx2a/Stx2c, che ospita i geni eae ed ehxA, è il sierotipo più comune.

Caso di sindrome emolitico-uremica Paziente di qualsiasi età che si presenta in forma acuta con anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia e compromissione renale.

Caso di sindrome emolitico-uremica con diagnosi confermata di Escherichia coli produttore di tossina Shiga

Caso di SEU con identificazione dell'agente eziologico mediante almeno 1 dei criteri di laboratorio:

• Screening di stx1 e/o stx2 mediante PCR/isolamento di STEC
• Rilevamento di Stx libero nelle feci
• Rilevazione di anticorpi antigene O sierogruppo-specifici O157, O145, O121