HUS 예방을 위한 STEC 양성 소아 환자에서 INM004의 약동학, 안전성 및 효능을 평가하기 위한 2/3상 연구

용혈성 요독 증후군(HUS)은 혈전성 미세혈관병증의 한 형태로, 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 혈소판감소증 및 다양한 중증도의 급성 신장 손상을 특징으로 하며, 혈액이 있거나 없는 설사가 선행될 수 있습니다. Karmaliet al. 이 증후군과 대장균과 같은 시가 독소 생성 박테리아에 의한 설사 사이의 관계를 보여주었습니다. Shiga 유사 독소 또는 Shiga 독소(Stx)라고 하는 이러한 세포 독소는 Vero 세포 배양에서 유발하는 특징적인 세포변성 효과로 인해 베로톡신이라고도 합니다.

HUS는 종종 3가지 주요 유형으로 분류됩니다. 1) 심한 파종 감염으로 인한 HUS를 제외하고 종종 설사와 관련된 시가 독소 생성 대장균(STEC) 또는 Shigella dysenteriae Type 1과 관련된 감염으로 인한 HUS Streptococcus pneumoniae에 의해 발생하는 HUS, 2) 보체 이상 또는 인자 ADAMTS13 결손과 관련된 HUS, 이러한 HUS는 "비정형 HUS"로도 알려져 있으며 설사와 관련이 없으며, 3) 일반적으로 발생하는 원인 불명의 HUS는 임신, 이식 후 또는 약물 사용 후와 같은 전신 질환 또는 생리 병리학적 상태.

대장균 박테리아는 일반적으로 사람과 동물의 장에 서식합니다. 소와 양이 STEC의 주요 저장고이며 주요 전파 경로는 동물 배설물에 오염된 식품인 것으로 여겨진다. 오염된 물도 오염원으로 인식되어 사람 간 및 동물 간 직접 전파가 보고되었습니다.

대장균은 다양한 박테리아 그룹으로 구성됩니다. 그들 중 대부분은 무해하며 건강한 인간 장의 중요한 부분입니다. 그러나 일부 대장균은 병원성이어서 장 외부에서 설사나 질병을 일으킬 수 있습니다. 설사성 대장균 균주는 6가지 병원형으로 분류된다: 1) 장독소성 대장균, 2) 장병원성 대장균, 3) 장응집성 대장균, 4) 장침윤성 대장균, 5) 확산 부착성 대장균, 6) STEC. STEC는 Verocytotoxin-producing E. coli(VTEC)라고도 합니다. 이 마지막 병원형은 식인성 발병과 가장 일반적으로 관련된 것입니다.

Stx로 인한 STEC HUS 신장 손상의 치료가 가능합니다. IMP(연구 의약품)인 INM004는 증상(혈변) 및 진단의 출현 시 투여되는 다클론 항체를 통해 특정 수용체와 Stx의 상호 작용을 방지하기 위해 혈류 내 독소를 중화할 것을 제안합니다. STEC에 의한 감염을 방지하여 독소가 체내에서 작용하는 것을 방지합니다. 따라서, 조사를 위한 초기 가설은 치료 적용 시점에서 HUS의 위험을 시사하는 추정적 임상적, 생화학적 및 기타 생물학적 증거를 기반으로 HUS의 완전한 발현을 예방하는 것입니다. 다클론 항체(F(ab')2 단편)는 조작된 Stx1B 및 Stx2B 면역원에 대해 이전에 면역화된 말 동물의 혈청을 처리하여 얻습니다.

INM004는 STEC 설사 환자가 장외 징후 및 HUS가 발생하기 전에 Stx 중화 항체로부터 혜택을 받을 가능성이 더 높기 때문에 STEC 질병의 초기 단계에서 투여될 수 있습니다. 중화 말 항-Stx F(ab')2 항체(INM004)는 STEC에 감염된 환자의 순환 독소를 차단하여 HUS 발병을 예방하는 목적을 가지고 있습니다. 따라서 INM004는 혈성 설사의 임상 증상과 대변에서 Stx 양성 결과를 보이는 환자에게 사용할 수 있습니다. Stx 매개 캐스케이드의 조기 중단은 HUS의 발달을 예방하고 질병의 중증도, 합병증의 비율 및 입원 발생률/기간을 완화할 것으로 예상됩니다. 따라서 본 연구에서는 질병의 초기 단계에 있는 환자, 즉 HUS 발병 이전에 STEC 감염과 관련된 설사로 인해 치료를 받는 어린이를 대상으로 할 것입니다.

스크리닝 당시 나이가 1 내지 10세(y)이고 병력 또는 증상에 기초한 혈성 설사의 존재 및 대변 내 Stx2에 대한 양성 스크리닝으로 정의되는 HUS 발병 위험이 증가한 소아 피험자가 등록될 것입니다.

혈성 설사 및 Stx2에 대한 양성 선별검사는 HUS 발달에 대한 위험 인자로 확인되었고 이 요법으로부터 가장 혜택을 받을 가능성이 있는 환자로 연구 내 환자 모집단을 풍부하게 하는 역할을 하므로 포함 기준으로 포함되었습니다.

혈성 설사의 경우 매일 배변 횟수가 증가하고 대변의 일관성에 변화가 있고 눈에 보이는 혈액이 있는 사람. 여기에는 표면에 줄무늬 형태의 혈액으로 형성된 대변 에피소드 또는 아래에서만 보이는 혈액이 포함될 수 있습니다. 구토, 메스꺼움, 복통 또는 열과 같은 다른 증상이 동반될 수 있는 현미경.

시가 독소 생산 대장균 감염 1예

다음 실험실 기준 중 적어도 하나에 의한 병인의 식별:

• Stx를 생성하거나 stx1 또는 stx2 유전자(들)를 포함하는 대장균 균주의 분리;
• stx1 또는 stx2 유전자(들) 핵산의 직접 검출(균주 분리 없이);
• 대변에서 자유 Stx를 직접 검출합니다(변종 격리 없이). STEC 균주의 감시는 서브타이핑 기술을 사용하여 수행됩니다: 1) 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)-제한 단편 길이 다형성 및 2) 펄스 필드 겔 전기영동에 의한 stx 및 eae의 유전자형. STEC O157 및 비 O157 균주는 임상, 동물, 식품 및 환경 샘플에서 회수되며 eae 및 ehxA 유전자를 포함하는 Stx2a/Stx2c 생산자인 대장균 O157:H7이 가장 일반적인 혈청형입니다.

용혈성 요독 증후군의 증례 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증 및 신기능 저하를 동반한 급성 형태의 모든 연령의 환자.

Shiga Toxin 생성 대장균 진단이 확정된 용혈성요독증후군 1예

실험실 기준 중 적어도 하나에 의해 병인이 확인된 HUS의 경우:

• STEC의 PCR/분리에 의한 stx1 및/또는 stx2의 스크리닝
• 대변에서 자유 Stx 검출
• 혈청군 특이적 O 항원 항체 O157, O145, O121의 검출