Estudio de fase 2/3 para evaluar farmacocinética, seguridad y eficacia de INM004 en pacientes pediátricos positivos para STEC para la prevención del SUH

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una forma de microangiopatía trombótica, caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda de gravedad variable, que puede estar precedida por un episodio de diarrea con o sin sangre. Karmali et al. mostró la relación entre este síndrome y la diarrea causada por bacterias productoras de toxina Shiga como Escherichia coli. Estas citotoxinas, denominadas toxinas tipo Shiga o toxinas Shiga (Stx), también se denominan verotoxinas, debido al efecto citopático característico que provocan en los cultivos de células Vero.

El SUH a menudo se clasifica en 3 tipos principales: 1) SUH debido a infecciones asociadas con E. coli productora de toxina Shiga (STEC) o Shigella dysenteriae Tipo 1, a menudo asociado con diarrea, con la rara excepción del SUH debido a una infección diseminada grave causado por Streptococcus pneumoniae, 2) SUH relacionado con anomalías del complemento o relacionado con el déficit del factor ADAMTS13, dicho SUH también se conoce como "SUH atípico" y no está asociado con diarrea, y 3) SUH de etiología desconocida que generalmente ocurre en el curso de enfermedades sistémicas o condiciones fisiopatológicas como el embarazo, después de un trasplante o después del uso de drogas.

La bacteria E. coli normalmente vive en los intestinos de las personas y los animales. El ganado vacuno y ovino son los principales reservorios de STEC, y se cree que la principal ruta de transmisión son los alimentos contaminados con heces de animales. El agua contaminada también se ha reconocido como una fuente y se ha informado de transmisión directa de persona a persona y de animal a persona.

E. coli consiste en un grupo diverso de bacterias. La mayoría de ellos son inofensivos y una parte importante de un tracto intestinal humano saludable. Sin embargo, algunas E. coli son patógenas y pueden causar diarrea o enfermedades fuera del tracto intestinal. Las cepas de E. coli diarreagénicas se clasifican en 6 patotipos: 1) E. coli enterotoxigénica, 2) E. coli enteropatógena, 3) E. coli enteroagregativa, 4) E. coli enteroinvasiva, 5) E. coli de adherencia difusa y 6) STEC. STEC también puede denominarse E. coli productora de verocitotoxina (VTEC). Este último patotipo es el más comúnmente asociado con los brotes de origen alimentario.

El tratamiento del daño renal STEC HUS causado por Stx está disponible. El medicamento en investigación (IMP), INM004, propone neutralizar la toxina en el torrente sanguíneo para evitar la interacción de la Stx con el receptor específico, mediante un anticuerpo policlonal a administrar ante la aparición de síntomas (diarrea sanguinolenta) y diagnóstico de infección por STEC, impidiendo así la acción de la toxina en el organismo. Por lo tanto, la hipótesis inicial para el examen es para la prevención de la expresión completa de HUS, basada en evidencia clínica, bioquímica y biológica presuntiva que sugiere un riesgo de HUS en el momento de la aplicación del tratamiento. El anticuerpo policlonal (fragmento F(ab')2) se obtiene procesando el suero de animales equinos previamente inmunizados contra los inmunógenos Stx1B y Stx2B modificados por ingeniería genética.

INM004 podría administrarse en las primeras etapas de la enfermedad STEC ya que es más probable que los sujetos con diarrea STEC se beneficien de los anticuerpos neutralizantes de Stx antes del desarrollo de manifestaciones extraintestinales y SHU. Los anticuerpos neutralizantes equinos anti-Stx F(ab')2 (INM004) tienen como objetivo prevenir el desarrollo del SHU mediante el bloqueo de las toxinas circulantes en pacientes infectados con STEC. Por lo tanto, INM004 puede usarse en pacientes con una manifestación clínica de diarrea sanguinolenta y un resultado positivo de Stx en heces. Se espera que la interrupción temprana de la cascada mediada por Stx prevenga el desarrollo de SUH, alivie la gravedad de la enfermedad, la tasa de complicaciones y la incidencia/duración de las hospitalizaciones. Por lo tanto, los pacientes en las primeras fases de la enfermedad serán el objetivo de este estudio, es decir, los niños que buscan atención médica debido a la diarrea asociada con la infección por STEC antes del desarrollo de HUS.

Se inscribirán sujetos pediátricos de entre 1 y 10 años (y) de edad en el momento de la selección con un mayor riesgo de desarrollar SHU definido por la presencia de diarrea sanguinolenta según el historial o la presentación y la detección positiva de Stx2 en las heces.

La diarrea sanguinolenta y la detección positiva de Stx2 se incluyeron como criterios de inclusión, ya que estos factores se identificaron como factores de riesgo para el desarrollo de HUS y servirán para enriquecer la población de pacientes dentro del estudio a aquellos que tienen más probabilidades de beneficiarse de esta terapia.

Caso de Diarrea Sanguinolenta Toda persona con aumento en el número de deposiciones diarias y alteración en la consistencia de las heces, con presencia de sangre visible, que puede incluir episodios de heces formadas con sangre en forma de estrías en su superficie o sangre visible sólo bajo un microscopio, que puede estar acompañado de otros síntomas como vómitos, náuseas, dolor abdominal o fiebre.

Caso de Infección por Escherichia coli productora de Toxina Shiga

Identificación del agente etiológico por al menos 1 de los siguientes criterios de laboratorio:

• Aislamiento de una cepa de E. coli que produce Stx o alberga los genes stx1 o stx2;
• Detección directa del ácido nucleico de los genes stx1 o stx2 (sin aislamiento de cepas);
• Detección directa de Stx libres en heces (sin aislamiento de cepas). La vigilancia de las cepas STEC se realiza mediante técnicas de subtipificación: 1) genotipificación de stx y eae mediante polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y 2) electroforesis en gel de campo pulsado. Las cepas STEC O157 y no O157 se recuperan de muestras clínicas, animales, alimentarias y ambientales, y E. coli O157:H7, un productor de Stx2a/Stx2c, que alberga los genes eae y ehxA, es el serotipo más común.

Caso de Síndrome Urémico Hemolítico Paciente de cualquier edad que presenta de forma aguda anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y compromiso renal.

Caso de Síndrome Urémico Hemolítico con Diagnóstico Confirmado de Escherichia coli productora de Toxina Shiga

Caso de SUH con identificación del agente etiológico por al menos 1 de los criterios de laboratorio:

• Cribado de stx1 y/o stx2 por PCR/aislamiento de STEC
• Detección de Stx libres en heces
• Detección de anticuerpos de antígeno O específicos de serogrupo O157, O145, O121