Fase 2/3-studie ter evaluatie van PK, veiligheid en werkzaamheid van INM004 bij STEC-positieve pediatrische patiënten ter preventie van HUS

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) is een vorm van trombotische microangiopathie, gekenmerkt door microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en acute nierinsufficiëntie van verschillende ernst, die kan worden voorafgegaan door een episode van diarree met of zonder bloed. Karmali et al. toonde de relatie aan tussen dit syndroom en diarree veroorzaakt door Shiga-toxineproducerende bacteriën zoals Escherichia coli. Deze cytotoxinen, Shiga-achtige toxinen of Shiga-toxinen (Stx) genoemd, worden ook verotoxinen genoemd vanwege het karakteristieke cytopathische effect dat ze veroorzaken op Vero-celculturen.

HUS wordt vaak ingedeeld in 3 primaire typen: 1) HUS als gevolg van infecties geassocieerd met Shiga-toxineproducerende E. coli (STEC) of Shigella dysenteriae Type 1, vaak geassocieerd met diarree, met als zeldzame uitzondering HUS als gevolg van een ernstige gedissemineerde infectie veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae, 2) HUS gerelateerd aan complementafwijkingen of gerelateerd aan factor ADAMTS13-tekort, dergelijke HUS staat ook bekend als "atypische HUS" en wordt niet geassocieerd met diarree, en 3) HUS van onbekende etiologie die gewoonlijk optreedt in de loop van systemische ziekten of fysio-pathologische aandoeningen zoals zwangerschap, na transplantatie of na drugsgebruik.

E. coli-bacteriën leven normaal gesproken in de darmen van mensen en dieren. Runderen en schapen zijn de belangrijkste reservoirs van STEC, en de belangrijkste transmissieroute wordt verondersteld voedsel te zijn dat besmet is met dierlijke uitwerpselen. Verontreinigd water is ook erkend als een bron en er is melding gemaakt van directe overdracht van mens op mens en dier op mens.

E. coli bestaat uit een diverse groep bacteriën. De meeste zijn onschadelijk en vormen een belangrijk onderdeel van een gezond menselijk darmkanaal. Sommige E. coli zijn echter pathogeen en kunnen diarree of ziekte buiten het darmkanaal veroorzaken. Diarree veroorzakende E. coli-stammen worden onderverdeeld in 6 pathotypen: 1) Enterotoxigene E. coli, 2) Enteropathogene E. coli, 3) Enteroaggregatieve E. coli, 4) Entero-invasieve E. coli, 5) diffuus hechtende E. coli en 6) STEC. STEC kan ook verocytotoxineproducerende E. coli (VTEC) worden genoemd. Dit laatste pathotype wordt het meest geassocieerd met uitbraken door voedsel.

Behandeling van STEC HUS-nierbeschadiging veroorzaakt door Stx is beschikbaar. Het geneesmiddel voor onderzoek (IMP), INM004, stelt voor om het toxine in de bloedbaan te neutraliseren om de interactie van de Stx met de specifieke receptor te voorkomen, door middel van een polyklonaal antilichaam dat moet worden toegediend bij het optreden van symptomen (bloederige diarree) en diagnose van infectie door STEC, waardoor de werking van het toxine in het lichaam wordt voorkomen. De eerste hypothese voor onderzoek is dus de preventie van de volledige expressie van HUS, gebaseerd op vermoedelijk klinisch, biochemisch en ander biologisch bewijs dat een risico op HUS suggereert op het moment dat de behandeling wordt toegepast. Het polyklonale antilichaam (F(ab')2-fragment) wordt verkregen door verwerking van het serum van paardachtigen die eerder zijn geïmmuniseerd tegen gemanipuleerde Stx1B- en Stx2B-immunogenen.

INM004 zou kunnen worden toegediend in de vroege stadia van de STEC-ziekte, aangezien proefpersonen met STEC-diarree meer kans hebben om baat te hebben bij Stx-neutraliserende antilichamen vóór de ontwikkeling van extra-intestinale manifestaties en HUS. Neutraliserende paarden-anti-Stx F(ab')2-antilichamen (INM004) hebben tot doel de ontwikkeling van HUS te voorkomen door de circulerende toxines te blokkeren bij patiënten die met STEC zijn geïnfecteerd. Daarom kan INM004 worden gebruikt bij patiënten met een klinische manifestatie van bloederige diarree en een positief Stx-resultaat in de ontlasting. Vroegtijdige onderbreking van de Stx-gemedieerde cascade zal naar verwachting de ontwikkeling van HUS voorkomen, de ernst van de ziekte, het aantal complicaties en de incidentie/duur van ziekenhuisopnames verlichten. Daarom zal deze studie zich richten op patiënten in de vroege stadia van de ziekte, dwz kinderen die medische zorg zoeken vanwege diarree geassocieerd met STEC-infectie vóór de ontwikkeling van HUS.

Pediatrische proefpersonen tussen 1 en 10 jaar (y) oud op het moment van screening met een verhoogd risico op ontwikkeling van HUS gedefinieerd door de aanwezigheid van bloederige diarree op basis van geschiedenis of presentatie en positieve screening voor Stx2 in de ontlasting zullen worden ingeschreven.

Bloederige diarree en positieve screening voor Stx2 zijn opgenomen als inclusiecriteria, aangezien deze factoren zijn geïdentificeerd als risicofactor voor de ontwikkeling van HUS en zullen dienen om de patiëntenpopulatie in het onderzoek te verrijken met degenen die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij deze therapie.

Geval van bloederige diarree Elke persoon met een toename van het aantal dagelijkse ontlastingen en een verandering in de consistentie van de ontlasting, met de aanwezigheid van zichtbaar bloed, waaronder episoden van ontlasting gevormd met bloed in de vorm van strepen op het oppervlak of bloed dat alleen zichtbaar is onder een microscoop, wat gepaard kan gaan met andere symptomen zoals braken, misselijkheid, buikpijn of koorts.

Geval van shigatoxineproducerende Escherichia coli-infectie

Identificatie van het etiologische agens aan de hand van ten minste 1 van de volgende laboratoriumcriteria:

• Isolatie van een E. coli-stam die Stx produceert of stx1- of stx2-genen herbergt;
• Directe detectie van stx1 of stx2 gen(en) nucleïnezuur (zonder stamisolatie);
• Directe detectie van vrij Stx in feces (zonder stamisolatie). De bewaking van de STEC-stammen wordt uitgevoerd met behulp van subtyperingstechnieken: 1) genotypering van stx en eae door polymerasekettingreactie (PCR)-restrictie fragmentlengte polymorfisme en 2) pulsed-field gelelektroforese. STEC O157- en niet-O157-stammen worden teruggevonden in de kliniek, dier-, voedsel- en omgevingsmonsters, en E. coli O157:H7, een Stx2a/Stx2c-producent, met eae- en ehxA-genen, is het meest voorkomende serotype.

Geval van hemolytisch-uremisch syndroom Patiënt van elke leeftijd die zich in acute vorm presenteert met microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en verminderde nierfunctie.

Geval van hemolytisch-uremisch syndroom met bevestigde diagnose van shigatoxineproducerende Escherichia coli

Geval van HUS met identificatie van het etiologische agens door ten minste 1 van de laboratoriumcriteria:

• Screening van stx1 en/of stx2 door PCR/isolatie van STEC
• Detectie van vrij Stx in ontlasting
• Detectie van serogroepspecifieke O-antigeen-antilichamen O157, O145, O121