Fase 2/3-studie for å evaluere PK, sikkerhet og effekt av INM004 hos STEC-positive pediatriske pasienter for forebygging av HUS

Hemolytisk uremisk syndrom (HUS) er en form for trombotisk mikroangiopati, karakterisert ved mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni og akutt nedsatt nyrefunksjon av varierende alvorlighetsgrad, som kan innledes av en episode med diaré med eller uten blod. Karmali et al. viste sammenhengen mellom dette syndromet og diaré forårsaket av Shiga-toksinproduserende bakterier som Escherichia coli. Disse cellegiftene, kalt Shiga-lignende giftstoffer eller Shiga-toksiner (Stx), kalles også verotoksiner, på grunn av den karakteristiske cytopatiske effekten de forårsaker på Vero-cellekulturer.

HUS er ofte klassifisert i 3 primærtyper: 1) HUS på grunn av infeksjoner assosiert med Shiga-toksinproduserende E. coli (STEC) eller Shigella dysenteriae Type 1, ofte assosiert med diaré, med det sjeldne unntaket HUS på grunn av en alvorlig spredt infeksjon forårsaket av Streptococcus pneumoniae, 2) HUS relatert til komplementabnormiteter eller relatert til faktor ADAMTS13 underskudd, slik HUS er også kjent som "atypisk HUS" og er ikke assosiert med diaré, og 3) HUS av ukjent etiologi som vanligvis oppstår i løpet av systemiske sykdommer eller fysiopatologiske tilstander som graviditet, etter transplantasjon eller etter bruk av medikamenter.

E. coli-bakterier lever normalt i tarmene til mennesker og dyr. Storfe og sauer er de viktigste reservoarene til STEC, og den viktigste overføringsveien antas å være mat forurenset med dyreavføring. Forurenset vann har også blitt anerkjent som en kilde, og direkte menneske-til-menneske og dyr-til-menneske overføring er rapportert.

E. coli består av en mangfoldig gruppe bakterier. De fleste av dem er ufarlige og en viktig del av en sunn tarmkanal hos mennesker. Noen E. coli er imidlertid patogene, som kan forårsake enten diaré eller sykdom utenfor tarmkanalen. Diarégene E. coli-stammer er kategorisert i 6 patotyper: 1) Enterotoksigen E. coli, 2) Enteropatogene E. coli, 3) Enteroaggregative E. coli, 4) Enteroinvasiv E. coli, 5) diffust adherent 6) coli, og STEC. STEC kan også bli referert til som verocytotoksin-produserende E. coli (VTEC). Denne siste patotypen er den som oftest assosieres med matbårne utbrudd.

Behandling av STEC HUS nyreskade forårsaket av Stx er tilgjengelig. Utredningsmiddelet (IMP), INM004, foreslår å nøytralisere toksinet i blodet for å forhindre interaksjonen av Stx med den spesifikke reseptoren, ved hjelp av et polyklonalt antistoff som skal administreres ved opptreden av symptomer (blodig diaré) og diagnose av infeksjon av STEC, og forhindrer derved virkningen av giftstoffet i kroppen. Derfor er den første hypotesen for undersøkelse for å forhindre full ekspresjon av HUS, basert på presumptive kliniske, biokjemiske og andre biologiske bevis som tyder på en risiko for HUS ved behandlingstidspunktet. Det polyklonale antistoffet (F(ab')2-fragmentet) oppnås ved å behandle serum fra hestedyr som tidligere er immunisert mot konstruerte Stx1B- og Stx2B-immunogener.

INM004 kan administreres på de tidligere stadiene av STEC-sykdom siden personer med STEC-diaré har større sannsynlighet for å dra nytte av Stx-nøytraliserende antistoffer før utviklingen av ekstraintestinale manifestasjoner og HUS. Nøytraliserende equine anti-Stx F(ab')2 antistoffer (INM004) har som mål å forhindre utvikling av HUS ved å blokkere de sirkulerende toksinene hos pasienter infisert med STEC. Derfor kan INM004 brukes hos pasienter med en klinisk manifestasjon av blodig diaré og et positivt Stx-resultat i avføring. Tidlig avbrudd av den Stx-medierte kaskaden forventes å forhindre utvikling av HUS, lindre alvorlighetsgraden av sykdommen, frekvensen av komplikasjoner og forekomsten/varigheten av sykehusinnleggelser. Derfor vil pasienter i de tidlige fasene av sykdommen være målrettet i denne studien, dvs. barn som søker medisinsk hjelp på grunn av diaré forbundet med STEC-infeksjon før HUS-utvikling.

Pediatriske personer mellom 1 og 10 år (y) på tidspunktet for screening med økt risiko for utvikling av HUS definert av tilstedeværelsen av blodig diaré basert på historie eller presentasjon og positiv screening for Stx2 i avføringen, vil bli registrert.

Blodig diaré og positiv screening for Stx2 har blitt inkludert som inklusjonskriterier da disse faktorene har blitt identifisert som risikofaktorer for HUS-utvikling og vil tjene til å berike pasientpopulasjonen i studien til de som mest sannsynlig vil ha nytte av denne behandlingen.

Tilfelle av blodig diaré Enhver person med en økning i antall daglige avføringer og endring i avføringens konsistens, med tilstedeværelse av synlig blod, som kan omfatte episoder av avføring dannet med blod i form av striper på overflaten eller blod som bare er synlig under et mikroskop, som kan være ledsaget av andre symptomer som oppkast, kvalme, magesmerter eller feber.

Tilfelle av Shiga-toksinproduserende Escherichia coli-infeksjon

Identifikasjon av det etiologiske agenset ved hjelp av minst ett av følgende laboratoriekriterier:

• Isolering av en E. coli-stamme som produserer Stx eller inneholder stx1- eller stx2-gen(er);
• Direkte påvisning av stx1- eller stx2-gen(er) nukleinsyre (uten stammeisolasjon);
• Direkte påvisning av fri Stx i avføring (uten belastningsisolering). Overvåkingen av STEC-stammene utføres ved bruk av subtypingsteknikker: 1) genotyping av stx og eae ved polymerasekjedereaksjon (PCR)-restriksjonsfragmentlengdepolymorfisme og 2) pulsfelt gelelektroforese. STEC O157 og ikke O157 stammer gjenvinnes fra klinikken, dyre-, mat- og miljøprøver, og E. coli O157:H7, en Stx2a/Stx2c-produsent, som inneholder eae- og ehxA-gener, er den vanligste serotypen.

Tilfelle av hemolytisk uremisk syndrom Pasient i alle aldre som presenterer seg i akutt form med mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni og nyrekompromittering.

Tilfelle av hemolytisk uremisk syndrom med bekreftet diagnose av Shiga-toksinproduserende Escherichia coli

Tilfelle av HUS med identifisering av det etiologiske middelet ved minst 1 av laboratoriekriteriene:

• Screening av stx1 og/eller stx2 ved PCR/isolering av STEC
• Påvisning av fri Stx i avføring
• Påvisning av serogruppespesifikke O-antigenantistoffer O157, O145, O121