Fas 2/3-studie för att utvärdera farmakokinetik, säkerhet och effekt av INM004 hos STEC-positiva pediatriska patienter för förebyggande av HUS

Hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) är en form av trombotisk mikroangiopati, kännetecknad av mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni och akut njurfunktionsnedsättning av varierande svårighetsgrad, som kan föregås av en episod av diarré med eller utan blod. Karmali et al. visade sambandet mellan detta syndrom och diarré orsakad av Shigatoxinproducerande bakterier som Escherichia coli. Dessa cellgifter, som kallas Shiga-liknande toxiner eller Shiga-toxiner (Stx), kallas även verotoxiner, på grund av den karakteristiska cytopatiska effekten de orsakar på Vero-cellkulturer.

HUS klassificeras ofta i 3 primära typer: 1) HUS på grund av infektioner associerade med Shiga-toxinproducerande E. coli (STEC) eller Shigella dysenteriae Typ 1, ofta associerad med diarré, med det sällsynta undantaget HUS på grund av en allvarlig spridd infektion orsakad av Streptococcus pneumoniae, 2) HUS relaterad till komplementavvikelser eller relaterad till faktor ADAMTS13-brist, sådan HUS är också känd som "atypisk HUS" och är inte associerad med diarré, och 3) HUS av okänd etiologi som vanligtvis inträffar under loppet av systemiska sjukdomar eller fysiopatologiska tillstånd såsom graviditet, efter transplantation eller efter droganvändning.

E. coli-bakterier lever normalt i tarmarna hos människor och djur. Nötkreatur och får är de viktigaste reservoarerna i STEC, och den största överföringsvägen tros vara mat som är förorenad med djuravföring. Förorenat vatten har också erkänts som en källa, och direkt överföring från människa till människa och djur till människa har rapporterats.

E. coli består av en mångfaldig grupp bakterier. De flesta av dem är ofarliga och en viktig del av en frisk mänsklig tarmkanal. Vissa E. coli är dock patogena, som kan orsaka antingen diarré eller sjukdom utanför tarmkanalen. Diarrégena E. coli-stammar kategoriseras i 6 patotyper: 1) Enterotoxigen E. coli, 2) Enteropatogen E. coli, 3) Enteroaggregativ E. coli, 4) Enteroinvasiv E. coli, 5) diffust vidhäftande E. coli och 6) coli STEC. STEC kan också kallas verocytotoxin-producerande E. coli (VTEC). Denna sista patotyp är den som oftast förknippas med livsmedelsburna utbrott.

Behandling av STEC HUS njurskada orsakad av Stx finns tillgänglig. Undersökningsläkemedlet (IMP), INM004, föreslår att toxinet i blodomloppet neutraliseras för att förhindra interaktionen av Stx med den specifika receptorn, med hjälp av en polyklonal antikropp som ska administreras vid uppkomsten av symtom (blodig diarré) och diagnos infektion av STEC, vilket förhindrar verkan av toxinet i kroppen. Sålunda är den initiala hypotesen för undersökning för att förhindra det fullständiga uttrycket av HUS, baserat på presumtiva kliniska, biokemiska och andra biologiska bevis som tyder på en risk för HUS vid tidpunkten för behandlingsansökan. Den polyklonala antikroppen (F(ab')2-fragment) erhålls genom att bearbeta serumet från hästdjur som tidigare immuniserats mot manipulerade Stx1B- och Stx2B-immunogener.

INM004 skulle kunna administreras i de tidigare stadierna av STEC-sjukdom eftersom patienter med STEC-diarré är mer benägna att dra nytta av Stx-neutraliserande antikroppar innan utvecklingen av extraintestinala manifestationer och HUS. Neutraliserande häst-anti-Stx F(ab')2-antikroppar (INM004) har som mål att förhindra utvecklingen av HUS genom att blockera de cirkulerande toxinerna hos patienter infekterade med STEC. Därför kan INM004 användas till patienter med en klinisk manifestation av blodig diarré och ett positivt Stx-resultat i avföring. Ett tidigt avbrott av den Stx-medierade kaskaden förväntas förhindra utvecklingen av HUS, lindra sjukdomens svårighetsgrad, frekvensen av komplikationer och incidensen/varaktigheten av sjukhusinläggningar. Därför kommer patienter i de tidiga faserna av sjukdomen att riktas in i denna studie, det vill säga barn som söker sjukvård på grund av diarré i samband med STEC-infektion före HUS-utveckling.

Pediatriska försökspersoner mellan 1 och 10 år (y) vid tidpunkten för screening med en ökad risk för utveckling av HUS definierad av närvaron av blodig diarré baserat på historia eller presentation och positiv screening för Stx2 i avföringen kommer att registreras.

Blodig diarré och positiv screening för Stx2 har inkluderats som inklusionskriterier eftersom dessa faktorer har identifierats som riskfaktorer för HUS-utveckling och kommer att tjäna till att berika patientpopulationen inom studien till de som mest sannolikt kommer att dra nytta av denna terapi.

Fall av blodig diarré Varje person med en ökning av antalet dagliga avföringar och förändringar i avföringens konsistens, med närvaro av synligt blod, vilket kan inkludera episoder av avföring bildad med blod i form av ränder på dess yta eller blod som endast syns under ett mikroskop, som kan åtföljas av andra symtom som kräkningar, illamående, buksmärtor eller feber.

Fall av Shiga-toxin-producerande Escherichia coli-infektion

Identifiering av det etiologiska agenset med minst ett av följande laboratoriekriterier:

• Isolering av en E. coli-stam som producerar Stx eller har stx1- eller stx2-gen(er);
• Direkt detektion av stx1- eller stx2-gen(er) nukleinsyra (utan stamisolering);
• Direkt detektering av fritt Stx i avföring (utan stamisolering). Övervakningen av STEC-stammarna utförs med hjälp av subtypningstekniker: 1) genotypning av stx och eae genom polymeraskedjereaktion (PCR)-restriktionsfragmentlängdpolymorfism och 2) pulsfältsgelelektrofores. STEC O157 och icke O157 stammar återvinns från kliniken, djur, livsmedel och miljöprover, och E. coli O157:H7, en Stx2a/Stx2c producent, som hyser eae och ehxA gener, är den vanligaste serotypen.

Fall av hemolytiskt uremiskt syndrom Patient i alla åldrar som uppträder i akut form med mikroangiopatisk hemolytisk anemi, trombocytopeni och nedsatt njurfunktion.

Fall av hemolytiskt uremiskt syndrom med bekräftad diagnos av Shiga-toxin-producerande Escherichia coli

Fall av HUS med identifiering av det etiologiska agenset med minst ett av laboratoriekriterierna:

• Screening av stx1 och/eller stx2 genom PCR/isolering av STEC
• Detektering av fritt Stx i avföring
• Detektion av serogruppspecifika O-antigenantikroppar O157, O145, O121