Estudo de fase 2/3 para avaliar farmacocinética, segurança e eficácia de INM004 em pacientes pediátricos positivos para STEC para prevenção de SHU

A síndrome hemolítico-urêmica (SHU) é uma forma de microangiopatia trombótica, caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiência renal aguda de gravidade variável, que pode ser precedida por um episódio de diarreia com ou sem sangue. Karmali et ai. mostraram a relação entre essa síndrome e a diarreia causada por bactérias produtoras de toxina Shiga, como a Escherichia coli. Essas citotoxinas, denominadas toxinas Shiga-like ou toxinas Shiga (Stx), também são chamadas de verotoxinas, devido ao efeito citopático característico que causam nas culturas de células Vero.

A SHU é frequentemente classificada em 3 tipos primários: 1) SHU devido a infecções associadas a E. coli produtora de toxina Shiga (STEC) ou Shigella dysenteriae Tipo 1, frequentemente associada a diarreia, com a rara exceção de SHU devido a uma infecção disseminada grave causada por Streptococcus pneumoniae, 2) SHU relacionada a anormalidades do complemento ou relacionada ao déficit do fator ADAMTS13, tal SHU também é conhecida como "SHU atípica" e não está associada a diarreia, e 3) SHU de etiologia desconhecida que geralmente ocorre no curso de doenças sistêmicas ou condições fisiopatológicas como gravidez, após transplante ou após uso de drogas.

A bactéria E. coli normalmente vive nos intestinos de pessoas e animais. Bovinos e ovinos são os principais reservatórios de STEC, e acredita-se que a principal via de transmissão sejam alimentos contaminados com fezes de animais. A água contaminada também foi reconhecida como uma fonte, e a transmissão direta de humano para humano e de animal para humano foi relatada.

E. coli consiste em um grupo diverso de bactérias. A maioria deles é inofensiva e uma parte importante de um trato intestinal humano saudável. No entanto, algumas E. coli são patogênicas, podendo causar diarreia ou doenças fora do trato intestinal. As cepas de E. coli diarréia são categorizadas em 6 patotipos: 1) E. coli enterotoxigênica, 2) E. coli enteropatogênica, 3) E. coli enteroagregativa, 4) E. coli enteroinvasiva, 5) E. coli difusamente aderente e 6) STEC. STEC também pode ser referido como E. coli produtora de verocitotoxina (VTEC). Este último patotipo é o mais comumente associado a surtos de origem alimentar.

O tratamento de danos renais STEC SHU causados ​​por Stx está disponível. O medicamento experimental (PIM), INM004, propõe neutralizar a toxina na corrente sanguínea para evitar a interação do Stx com o receptor específico, por meio de um anticorpo policlonal a ser administrado mediante o aparecimento de sintomas (diarréia sanguinolenta) e diagnóstico de infecção por STEC, impedindo assim a ação da toxina no organismo. Assim, a hipótese inicial para exame é a prevenção da expressão total da SHU, com base em presuntivas evidências clínicas, bioquímicas e outras evidências biológicas que sugerem um risco de SHU no momento da aplicação do tratamento. O anticorpo policlonal (fragmento F(ab')2) é obtido pelo processamento do soro de animais equinos previamente imunizados contra os imunógenos Stx1B e Stx2B manipulados.

O INM004 pode ser administrado nos estágios iniciais da doença STEC, uma vez que os indivíduos com diarreia STEC têm maior probabilidade de se beneficiar dos anticorpos neutralizantes Stx antes do desenvolvimento de manifestações extraintestinais e SHU. Anticorpos neutralizantes equinos anti-Stx F(ab')2 (INM004) têm o objetivo de prevenir o desenvolvimento de SHU por meio do bloqueio das toxinas circulantes em pacientes infectados por STEC. Portanto, o INM004 pode ser usado em pacientes com manifestação clínica de diarreia sanguinolenta e resultado Stx positivo nas fezes. Espera-se que a interrupção precoce da cascata mediada por Stx previna o desenvolvimento de SHU, alivie a gravidade da doença, a taxa de complicações e a incidência/duração das hospitalizações. Portanto, serão alvo deste estudo pacientes nas fases iniciais da doença, ou seja, crianças que procuram atendimento médico devido à diarreia associada à infecção por STEC antes do desenvolvimento da SHU.

Indivíduos pediátricos entre 1 e 10 anos (anos) de idade no momento da triagem com risco aumentado de desenvolvimento de SHU definido pela presença de diarreia sanguinolenta com base na história ou apresentação e triagem positiva para Stx2 nas fezes serão incluídos.

Diarréia sanguinolenta e triagem positiva para Stx2 foram incluídos como critérios de inclusão, pois esses fatores foram identificados como fator de risco para o desenvolvimento de SHU e servirão para enriquecer a população de pacientes dentro do estudo para aqueles com maior probabilidade de se beneficiar desta terapia.

Caso de Diarréia Sangrenta Qualquer pessoa com aumento do número de evacuações diárias e alteração na consistência das fezes, com presença de sangue visível, podendo incluir episódios de fezes formadas com sangue em forma de estrias em sua superfície ou sangue visível apenas sob um microscópio, que pode ser acompanhado por outros sintomas como vômitos, náuseas, dor abdominal ou febre.

Caso de infecção por Escherichia coli produtora de toxina Shiga

Identificação do agente etiológico por pelo menos 1 dos seguintes critérios laboratoriais:

• Isolamento de uma cepa de E. coli que produz Stx ou abriga o(s) gene(s) stx1 ou stx2;
• Detecção direta de ácido nucleico do(s) gene(s) stx1 ou stx2 (sem isolamento da cepa);
• Detecção direta de Stx livre nas fezes (sem isolamento da cepa). A vigilância das cepas STEC é realizada usando técnicas de subtipagem: 1) genotipagem de stx e eae por reação em cadeia da polimerase (PCR) - polimorfismo do comprimento do fragmento de restrição e 2) eletroforese em gel de campo pulsado. As cepas STEC O157 e não O157 são recuperadas de amostras clínicas, animais, alimentos e ambientais, e E. coli O157:H7, uma produtora de Stx2a/Stx2c, abrigando os genes eae e ehxA, é o sorotipo mais comum.

Caso de Síndrome Hemolítico-Urêmica Paciente de qualquer idade que se apresenta de forma aguda com anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e comprometimento renal.

Caso de Síndrome Hemolítico-Urêmica com Diagnóstico Confirmado de Escherichia coli produtora da Toxina Shiga

Caso de SHU com identificação do agente etiológico por pelo menos 1 dos critérios laboratoriais:

• Triagem de stx1 e/ou stx2 por PCR/isolamento de STEC
• Detecção de Stx livre nas fezes
• Detecção de anticorpos do antígeno O específicos do sorogrupo O157, O145, O121