Studie fáze 2/3 k vyhodnocení PK, bezpečnosti a účinnosti INM004 u STEC pozitivních pediatrických pacientů pro prevenci HUS

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je forma trombotické mikroangiopatie charakterizovaná mikroangiopatickou hemolytickou anémií, trombocytopenií a akutním poškozením ledvin různé závažnosti, kterému může předcházet epizoda průjmu s krví nebo bez krve. Karmali a kol. ukázal vztah mezi tímto syndromem a průjmem způsobeným bakteriemi produkujícími toxin Shiga, jako je Escherichia coli. Tyto cytotoxiny, nazývané Shiga-like toxiny nebo Shiga toxiny (Stx), se také nazývají verotoxiny, kvůli charakteristickému cytopatickému účinku, který způsobují na Vero buněčné kultury.

HUS je často klasifikován do 3 primárních typů: 1) HUS kvůli infekcím spojeným s E. coli produkující Shiga-toxin (STEC) nebo Shigella dysenteriae typu 1, často spojeným s průjmem, se vzácnou výjimkou HUS kvůli těžké diseminované infekci způsobený Streptococcus pneumoniae, 2) HUS související s abnormalitami komplementu nebo související s deficitem faktoru ADAMTS13, takový HUS je také znám jako „atypický HUS“ a není spojen s průjmem, a 3) HUS neznámé etiologie, který se obvykle vyskytuje v průběhu systémová onemocnění nebo fyziopatologické stavy, jako je těhotenství, po transplantaci nebo po užití drog.

Bakterie E. coli běžně žijí ve střevech lidí a zvířat. Skot a ovce jsou hlavními rezervoáry STEC a předpokládá se, že hlavní přenosovou cestou jsou potraviny kontaminované zvířecími výkaly. Jako zdroj byla také uznána kontaminovaná voda a byl hlášen přímý přenos z člověka na člověka a ze zvířete na člověka.

E. coli se skládá z různorodé skupiny bakterií. Většina z nich je neškodná a je důležitou součástí zdravého střevního traktu člověka. Některé E. coli jsou však patogenní a mohou způsobit průjem nebo onemocnění mimo střevní trakt. Průjmové kmeny E. coli jsou kategorizovány do 6 patotypů: 1) Enterotoxigenní E. coli, 2) Enteropatogenní E. coli, 3) Enteroagregativní E. coli, 4) Enteroinvazivní E. coli, 5) difúzně adherentní E. coli a 6) STEC. STEC může být také označován jako E. coli produkující verocytotoxin (VTEC). Tento poslední patotyp je nejčastěji spojován s výskytem alimentárních nákaz.

Léčba poškození ledvin STEC HUS způsobeného Stx je dostupná. Zkoumaný léčivý přípravek (IMP), INM004, navrhuje neutralizovat toxin v krevním řečišti, aby se zabránilo interakci Stx se specifickým receptorem, pomocí polyklonální protilátky, která se podává po objevení se symptomů (krvavý průjem) a diagnóze infekce STEC, čímž se zabrání působení toxinu v těle. Výchozí hypotézou pro vyšetření je tedy prevence plné exprese HUS na základě předpokládaných klinických, biochemických a jiných biologických důkazů naznačujících riziko HUS v době aplikace léčby. Polyklonální protilátka (fragment F(ab')2) se získá zpracováním séra koňských zvířat dříve imunizovaných proti upraveným imunogenům Stx1B a Stx2B.

INM004 by mohl být podáván v časnějších stádiích onemocnění STEC, protože subjekty s průjmem STEC mají větší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z protilátek neutralizujících Stx před rozvojem extraintestinálních projevů a HUS. Neutralizační koňské anti-Stx F(ab')2 protilátky (INM004) mají za cíl zabránit rozvoji HUS blokováním cirkulujících toxinů u pacientů infikovaných STEC. Proto může být INM004 použit u pacientů s klinickým projevem krvavého průjmu a pozitivním výsledkem Stx ve stolici. Očekává se, že včasné přerušení kaskády zprostředkované Stx zabrání rozvoji HUS, zmírní závažnost onemocnění, míru komplikací a výskyt/délku hospitalizací. Proto budou v této studii zacíleni pacienti v časných fázích onemocnění, tj. děti, které vyhledávají lékařskou péči kvůli průjmu spojenému s infekcí STEC před rozvojem HUS.

Budou zařazeni dětští pacienti ve věku mezi 1 a 10 lety (y) v době screeningu se zvýšeným rizikem rozvoje HUS definovaným přítomností krvavého průjmu na základě anamnézy nebo prezentace a pozitivního screeningu na Stx2 ve stolici.

Krvavý průjem a pozitivní screening na Stx2 byly zahrnuty jako kritéria pro zařazení, protože tyto faktory byly identifikovány jako rizikový faktor pro rozvoj HUS a poslouží k obohacení populace pacientů ve studii na ty, kteří budou mít z této terapie největší užitek.

Případ krvavého průjmu Každá osoba se zvýšeným počtem denních stolic a změnou konzistence stolice, s přítomností viditelné krve, což může zahrnovat epizody stolice tvořené krví ve formě pruhů na jejím povrchu nebo krví viditelnou pouze pod mikroskop, který může být doprovázen dalšími příznaky, jako je zvracení, nevolnost, bolest břicha nebo horečka.

Případ infekce Shiga Toxin produkující Escherichia coli

Identifikace etiologického agens alespoň jedním z následujících laboratorních kritérií:

• Izolace kmene E. coli, který produkuje Stx nebo obsahuje gen(y) stx1 nebo stx2;
• Přímá detekce nukleové kyseliny genu (genů) stx1 nebo stx2 (bez izolace kmene);
• Přímá detekce volného Stx ve stolici (bez izolace kmenů). Sledování kmenů STEC se provádí pomocí technik subtypizace: 1) genotypizace stx a eae pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) - polymorfismus délky restrikčních fragmentů a 2) gelová elektroforéza s pulzním polem. Kmeny STEC O157 a non O157 jsou získány z klinických vzorků, vzorků zvířat, potravin a životního prostředí a E. coli O157:H7, producent Stx2a/Stx2c, obsahující geny eae a ehxA, je nejběžnějším sérotypem.

Případ hemolytického uremického syndromu Pacient jakéhokoli věku, který se projevuje v akutní formě mikroangiopatická hemolytická anémie, trombocytopenie a renální poškození.

Případ hemolytického uremického syndromu s potvrzenou diagnózou Shiga toxin produkující Escherichia coli

Případ HUS s identifikací etiologického agens alespoň 1 z laboratorních kritérií:

• Screening stx1 a/nebo stx2 pomocí PCR/izolace STEC
• Detekce volného Stx ve stolici
• Detekce séroskupinově specifických protilátek O antigen O157, O145, O121