2/3. fázisú vizsgálat a PK, az INM004 biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére STEC-pozitív gyermekbetegeknél a HUS megelőzésére

A hemolitikus urémiás szindróma (HUS) a thromboticus mikroangiopátia egyik formája, amelyet mikroangiopátiás hemolitikus anémia, thrombocytopenia és különböző súlyosságú akut vesekárosodás jellemez, amelyet vérrel vagy vér nélküli hasmenés előzhet meg. Karmali et al. kimutatta a kapcsolatot e szindróma és a Shiga toxint termelő baktériumok, például az Escherichia coli által okozott hasmenés között. Ezeket a citotoxinokat, amelyeket Shiga-szerű toxinoknak vagy Shiga toxinoknak (Stx) neveznek, verotoxinoknak is nevezik, a Vero sejtkultúrákon kifejtett jellegzetes citopatikus hatásuk miatt.

A HUS-t gyakran 3 elsődleges típusba sorolják: 1) A HUS Shiga-toxint termelő E. coli (STEC) vagy Shigella dysenteriae 1-es típusú fertőzései miatt, gyakran hasmenéssel társulva, a súlyos disszeminált fertőzés miatt kialakuló HUS kivételével. Streptococcus pneumoniae okozta, 2) a komplement rendellenességekkel vagy ADAMTS13 faktor hiányával kapcsolatos HUS, az ilyen HUS-t "atipikus HUS-nak" is nevezik, és nem jár hasmenéssel, és 3) ismeretlen etiológiájú HUS, amely általában a betegség során fordul elő. szisztémás betegségek vagy fiziopatológiai állapotok, például terhesség, transzplantáció vagy kábítószer-használat után.

Az E. coli baktériumok általában emberek és állatok belében élnek. A szarvasmarha és a juh a STEC fő tározói, és úgy gondolják, hogy a fő átviteli útvonal az állati ürülékkel szennyezett élelmiszer. A szennyezett vizet is forrásként ismerték fel, és közvetlen emberről emberre és állatról emberre történő átvitelről számoltak be.

Az E. coli baktériumok sokféle csoportjából áll. Legtöbbjük ártalmatlan, és fontos része az egészséges emberi bélrendszernek. Néhány E. coli azonban patogén, amely hasmenést vagy a bélrendszeren kívüli betegségeket okozhat. A hasmenést okozó E. coli törzseket 6 patotípusba sorolják: 1) Enterotoxigén E. coli, 2) Enteropatogén E. coli, 3) Enteroaggregatív E. coli, 4) Enteroinvazív E. coli, 5) diffúzan tapadó E. coli és 6) STEC. A STEC-et verocitotoxin-termelő E. colinak (VTEC) is nevezhetjük. Ez utóbbi patotípus a leggyakrabban az élelmiszer-eredetű járványokhoz köthető.

Az Stx által okozott STEC HUS vesekárosodás kezelése elérhető. Az INM004 nevű vizsgálati gyógyszerkészítmény (IMP) a toxin semlegesítését javasolja a véráramban, hogy megakadályozza az Stx kölcsönhatását a specifikus receptorral, poliklonális antitest segítségével, amelyet a tünetek (véres hasmenés) és diagnózis felállítása esetén kell beadni. STEC által okozott fertőzést, megakadályozva ezzel a toxin hatását a szervezetben. A vizsgálat kezdeti hipotézise tehát a HUS teljes expressziójának megelőzése, feltételezhető klinikai, biokémiai és egyéb biológiai bizonyítékokon alapul, amelyek a HUS kockázatára utalnak a kezelés alkalmazásakor. A poliklonális antitestet (F(ab')2 fragmentumot) olyan lófélék szérumának feldolgozásával állítják elő, amelyeket előzőleg módosított Stx1B és Stx2B immunogének ellen immunizáltak.

Az INM004 beadható a STEC-betegség korábbi stádiumaiban, mivel a STEC-hasmenésben szenvedő alanyok nagyobb valószínűséggel profitálnak az Stx-t semlegesítő antitestekből, mielőtt az extraintestinalis megnyilvánulások és a HUS kialakulna. A semlegesítő ló anti-Stx F(ab')2 antitestek (INM004) célja a HUS kialakulásának megakadályozása azáltal, hogy blokkolja a keringő toxinokat STEC-vel fertőzött betegekben. Ezért az INM004 alkalmazható olyan betegeknél, akiknél a véres hasmenés klinikai megnyilvánulása van, és a székletben pozitív Stx-eredmény van. Az Stx által közvetített kaszkád korai megszakítása várhatóan megakadályozza a HUS kialakulását, enyhíti a betegség súlyosságát, a szövődmények arányát és a kórházi kezelések gyakoriságát/időtartamát. Ezért ebben a vizsgálatban a betegség korai szakaszában lévő betegeket célozzuk meg, azaz azokat a gyermekeket, akik a HUS kialakulása előtt STEC fertőzéssel összefüggő hasmenés miatt fordulnak orvoshoz.

A szűrés időpontjában 1 és 10 éves (y) év közötti gyermekgyógyászati ​​alanyok, akiknél fokozott a HUS kialakulásának kockázata, amelyet a véres hasmenés jelenléte határoz meg az anamnézis vagy a prezentáció alapján, valamint a székletben kimutatott Stx2-szűrés.

A véres hasmenés és az Stx2 pozitív szűrése bekerülési kritériumok közé került, mivel ezeket a tényezőket a HUS kialakulásának kockázati tényezőjeként azonosították, és a vizsgálatban szereplő betegpopuláció gazdagítását szolgálják azok számára, akik a legnagyobb valószínűséggel részesülnek ebből a terápiából.

Véres hasmenés esete Bármely olyan személy, akinek a napi székletszáma megnövekedett és a széklet konzisztenciája megváltozik, látható vér jelenléte, amely magában foglalhatja a széklet epizódjait, amelyekben vér csíkok formájában képződik a felületén, vagy csak a széklet alatt látható. mikroszkóp, amihez más tünetek is társulhatnak, mint például hányás, hányinger, hasi fájdalom vagy láz.

Shiga toxint termelő Escherichia coli fertőzés esete

Az etiológiai kórokozó azonosítása az alábbi laboratóriumi kritériumok közül legalább 1 szerint:

• Stx-et termelő vagy stx1 vagy stx2 gén(eke)t tartalmazó E. coli törzs izolálása;
• Az stx1 vagy stx2 gén(ek) nukleinsavainak közvetlen kimutatása (törzs izolálása nélkül);
• A szabad Stx közvetlen kimutatása a székletben (törzs izolálás nélkül). A STEC törzsek megfigyelése altípus-meghatározási technikákkal történik: 1) stx és eae genotipizálása polimeráz láncreakció (PCR) restrikciós fragmentumhossz polimorfizmussal és 2) pulzáló mezős gélelektroforézis. A STEC O157 és nem O157 törzseket a klinikáról, állati, élelmiszer- és környezeti mintákból nyerik ki, és az E. coli O157:H7, egy Stx2a/Stx2c termelő, amely eae és ehxA géneket tartalmaz, a leggyakoribb szerotípus.

Hemolitikus urémiás szindróma esete Bármely életkorú beteg, aki akut formában, mikroangiopátiás hemolitikus anémiával, thrombocytopeniával és vesekárosodással jelentkezik.

Hemolitikus urémiás szindróma esete Shiga toxint termelő Escherichia coli megerősített diagnózisával

HUS esete, ha az etiológiai ágenst legalább egy laboratóriumi kritérium alapján azonosították:

• Az stx1 és/vagy stx2 szűrése PCR-rel/STEC izolálása
• Szabad Stx kimutatása a székletben
• Szerocsoport-specifikus O antigén antitestek kimutatása O157, O145, O121