Badanie fazy 2/3 oceniające farmakokinetykę, bezpieczeństwo i skuteczność INM004 u pacjentów pediatrycznych z dodatnim wynikiem STEC w celu zapobiegania HUS

Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) to postać mikroangiopatii zakrzepowej, charakteryzująca się mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, trombocytopenią i ostrymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, które mogą być poprzedzone epizodem biegunki z krwią lub bez krwi. Karmali i in. wykazali związek między tym zespołem a biegunką wywołaną przez bakterie wytwarzające toksynę Shiga, takie jak Escherichia coli. Te cytotoksyny, zwane toksynami podobnymi do Shiga lub toksynami Shiga (Stx), są również nazywane werotoksynami, ze względu na charakterystyczny efekt cytopatyczny, jaki wywołują w hodowlach komórek Vero.

HUS często dzieli się na 3 podstawowe typy: 1) HUS spowodowany infekcjami związanymi z bakteriami E. coli wytwarzającymi toksynę Shiga (STEC) lub Shigella dysenteriae typu 1, często związanymi z biegunką, z rzadkim wyjątkiem HUS spowodowanym ciężką rozsianą infekcją wywołany przez Streptococcus pneumoniae, 2) HUS związany z nieprawidłowościami dopełniacza lub związany z niedoborem czynnika ADAMTS13, taki HUS nazywany jest również „atypowym HUS” i nie jest związany z biegunką, oraz 3) HUS o nieznanej etiologii, który zwykle występuje w przebiegu choroby ogólnoustrojowe lub stany fizjopatologiczne, takie jak ciąża, po przeszczepie lub po użyciu narkotyków.

Bakterie E. coli normalnie żyją w jelitach ludzi i zwierząt. Bydło i owce są głównymi rezerwuarami STEC, a uważa się, że główną drogą przenoszenia jest żywność zanieczyszczona odchodami zwierzęcymi. Jako źródło uznano również zanieczyszczoną wodę i odnotowano bezpośrednie przenoszenie się z człowieka na człowieka i ze zwierzęcia na człowieka.

E. coli składa się z różnorodnej grupy bakterii. Większość z nich jest nieszkodliwa i stanowi ważną część zdrowego przewodu pokarmowego człowieka. Jednak niektóre bakterie E. coli są patogenne i mogą powodować biegunkę lub chorobę poza przewodem pokarmowym. Szczepy E. coli wywołujące biegunki dzielą się na 6 patotypów: 1) Enterotoksyczna E. coli, 2) Enteropatogenna E. coli, 3) Enteroagregacyjna E. coli, 4) Enteroinwazyjna E. coli, 5) E. coli przylegająca w sposób rozproszony i 6) STEC. STEC może być również określany jako E. coli wytwarzająca werocytotoksynę (VTEC). Ten ostatni patotyp jest najczęściej kojarzony z epidemiami przenoszonymi przez żywność.

Dostępne jest leczenie uszkodzenia nerek STEC HUS spowodowanego przez Stx. Badany produkt leczniczy (IMP), INM004, proponuje neutralizację toksyny we krwi, aby zapobiec interakcji Stx ze specyficznym receptorem, za pomocą przeciwciała poliklonalnego, które należy podawać po pojawieniu się objawów (krwawa biegunka) i postawieniu diagnozy zakażenia STEC, zapobiegając w ten sposób działaniu toksyny w organizmie. Tak więc początkowa hipoteza do zbadania dotyczy zapobiegania pełnej ekspresji HUS, w oparciu o przypuszczalne kliniczne, biochemiczne i inne dowody biologiczne sugerujące ryzyko wystąpienia HUS w momencie zastosowania leczenia. Przeciwciało poliklonalne (fragment F(ab')2) otrzymuje się przez obróbkę surowicy zwierząt z rodziny koniowatych, uprzednio immunizowanych przeciwko modyfikowanym immunogenom Stx1B i Stx2B.

INM004 można podawać we wcześniejszych stadiach choroby STEC, ponieważ osoby z biegunką STEC z większym prawdopodobieństwem odniosą korzyść z przeciwciał neutralizujących Stx przed rozwojem objawów pozajelitowych i HUS. Neutralizujące końskie przeciwciała anty-Stx F(ab')2 (INM004) mają na celu zapobieganie rozwojowi HUS poprzez blokowanie krążących toksyn u pacjentów zakażonych STEC. Dlatego INM004 może być stosowany u pacjentów z objawami klinicznymi krwawej biegunki i dodatnim wynikiem testu Stx w kale. Oczekuje się, że wczesne przerwanie kaskady, w której pośredniczy Stx, zapobiegnie rozwojowi HUS, złagodzi ciężkość choroby, częstość powikłań i częstość/czas trwania hospitalizacji. W związku z tym niniejsze badanie obejmie pacjentów we wczesnych fazach choroby, tj. dzieci, które zgłaszają się do lekarza z powodu biegunki związanej z zakażeniem STEC przed wystąpieniem HUS.

Do badania zostaną włączeni pacjenci pediatryczni w wieku od 1 do 10 lat (r.)

Krwawa biegunka i dodatni wynik badania przesiewowego w kierunku Stx2 zostały uwzględnione jako kryteria włączenia, ponieważ czynniki te zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka rozwoju HUS i posłużą do wzbogacenia populacji pacjentów w badaniu o tych, którzy z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyść z tej terapii.

Przypadek krwawej biegunki Każda osoba, u której występuje zwiększenie liczby stolców w ciągu doby i zmiana konsystencji stolca, z obecnością widocznej krwi, która może obejmować epizody stolca z krwią w postaci smug na jego powierzchni lub krwią widoczną tylko pod mikroskopu, czemu mogą towarzyszyć inne objawy, takie jak wymioty, nudności, ból brzucha lub gorączka.

Przypadek infekcji Escherichia coli wytwarzającej toksynę Shiga

Identyfikacja czynnika etiologicznego na podstawie co najmniej 1 z następujących kryteriów laboratoryjnych:

• Izolacja szczepu E. coli, który wytwarza Stx lub zawiera gen(y) stx1 lub stx2;
• Bezpośrednie wykrywanie kwasu nukleinowego genu(ów) stx1 lub stx2 (bez izolacji szczepu);
• Bezpośrednie wykrywanie wolnego Stx w kale (bez izolacji szczepu). Nadzór nad szczepami STEC przeprowadza się stosując techniki podtypowania: 1) genotypowanie stx i eae przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR) - polimorfizm długości fragmentów restrykcyjnych i 2) elektroforezę żelową w polu pulsacyjnym. Szczepy STEC O157 i inne niż O157 są odzyskiwane z próbek klinicznych, zwierząt, żywności i środowiskowych, a E. coli O157:H7, producent Stx2a/Stx2c, niosący geny eae i ehxA, jest najpowszechniejszym serotypem.

Przypadek zespołu hemolityczno-mocznicowego Pacjent w każdym wieku z ostrą postacią niedokrwistości hemolitycznej mikroangiopatycznej, trombocytopenią i zaburzeniami czynności nerek.

Przypadek zespołu hemolityczno-mocznicowego z potwierdzonym rozpoznaniem Escherichia coli wytwarzającej toksynę Shiga

Przypadek HUS z identyfikacją czynnika etiologicznego na podstawie co najmniej 1 z kryteriów laboratoryjnych:

• Badanie przesiewowe stx1 i/lub stx2 przez PCR/izolację STEC
• Wykrywanie wolnego Stx w kale
• Wykrywanie przeciwciał antygenu O specyficznych dla grupy serologicznej O157, O145, O121