Исследование фазы 2/3 по оценке фармакокинетики, безопасности и эффективности INM004 у детей с положительным результатом STEC для профилактики ГУС

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — форма тромботической микроангиопатии, характеризующаяся микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и острой почечной недостаточностью различной степени тяжести, которой может предшествовать эпизод диареи с кровью или без нее. Кармали и др. показали связь между этим синдромом и диареей, вызванной бактериями, продуцирующими шига-токсин, такими как Escherichia coli. Эти цитотоксины, называемые шига-подобными токсинами или шига-токсинами (Stx), также называются веротоксинами из-за характерного цитопатического эффекта, который они вызывают на культурах клеток Vero.

ГУС часто подразделяют на 3 основных типа: 1) ГУС, вызванный инфекциями, связанными с шигатоксин-продуцирующей E. coli (STEC) или Shigella dysenteriae Тип 1, часто связанный с диареей, за редким исключением ГУС, вызванный тяжелой диссеминированной инфекцией. вызванный Streptococcus pneumoniae, 2) ГУС, связанный с аномалиями комплемента или связанным с дефицитом фактора ADAMTS13, такой ГУС также известен как «атипичный ГУС» и не связан с диареей, и 3) ГУС неизвестной этиологии, который обычно возникает в ходе системные заболевания или физиопатологические состояния, такие как беременность, после трансплантации или после употребления наркотиков.

Бактерии кишечной палочки в норме живут в кишечнике людей и животных. Крупный рогатый скот и овцы являются основными резервуарами STEC, и считается, что основным путем передачи является пища, загрязненная фекалиями животных. Загрязненная вода также была признана источником, и сообщалось о прямой передаче инфекции от человека к человеку и от животного к человеку.

E. coli состоит из разнообразной группы бактерий. Большинство из них безвредны и являются важной частью здорового желудочно-кишечного тракта человека. Однако некоторые кишечные палочки являются патогенными и могут вызывать либо диарею, либо заболевания вне кишечного тракта. Диареогенные штаммы E. coli подразделяются на 6 патотипов: 1) энтеротоксигенные E. coli, 2) энтеропатогенные E. coli, 3) энтероагрегационные E. coli, 4) энтероинвазивные E. coli, 5) диффузно-адгезивные E. coli и 6) СТЭК. STEC также может называться E. coli, продуцирующей вероцитотоксин (VTEC). Этот последний патотип чаще всего ассоциируется со вспышками пищевого происхождения.

Доступно лечение STEC HUS повреждения почек, вызванного Stx. Исследуемый лекарственный препарат (IMP), INM004, предлагает нейтрализовать токсин в кровотоке, чтобы предотвратить взаимодействие Stx со специфическим рецептором, с помощью поликлонального антитела, которое следует вводить при появлении симптомов (кровавый понос) и постановке диагноза. заражения STEC, тем самым предотвращая действие токсина в организме. Таким образом, первоначальная гипотеза для исследования заключается в предотвращении полной экспрессии ГУС, основанной на предполагаемых клинических, биохимических и других биологических данных, предполагающих риск ГУС во время применения лечения. Поликлональное антитело (фрагмент F(ab')2) получают путем обработки сыворотки лошадиных животных, предварительно иммунизированных против сконструированных иммуногенов Stx1B и Stx2B.

INM004 можно вводить на более ранних стадиях заболевания STEC, поскольку субъекты с диареей STEC с большей вероятностью получат пользу от Stx-нейтрализующих антител до развития внекишечных проявлений и ГУС. Цель нейтрализации лошадиных антител против Stx F(ab')2 (INM004) заключается в предотвращении развития ГУС путем блокирования циркулирующих токсинов у пациентов, инфицированных STEC. Следовательно, INM004 можно использовать у пациентов с клиническими проявлениями кровавой диареи и положительным результатом Stx в кале. Ожидается, что раннее прерывание опосредованного Stx каскада предотвратит развитие ГУС, облегчит тяжесть заболевания, частоту осложнений и частоту/длительность госпитализаций. Таким образом, в этом исследовании будут рассматриваться пациенты на ранних стадиях заболевания, т. е. дети, которые обращаются за медицинской помощью по поводу диареи, связанной с инфекцией STEC, до развития ГУС.

Будут включены педиатрические субъекты в возрасте от 1 до 10 лет (y) на момент скрининга с повышенным риском развития ГУС, определяемым наличием кровавой диареи на основании анамнеза или клинических проявлений и положительным результатом скрининга на Stx2 в стуле.

Кровавая диарея и положительный результат скрининга на Stx2 были включены в качестве критериев включения, поскольку эти факторы были идентифицированы как факторы риска развития ГУС и будут служить для расширения популяции пациентов в рамках исследования за счет тех, кто с наибольшей вероятностью получит пользу от этой терапии.

Случай кровавой диареи Любой человек с учащением суточного стула и изменением консистенции стула, с наличием видимой крови, что может включать эпизоды стула, сформированного кровью в виде прожилок на его поверхности или крови, видимой только под микроскоп, который может сопровождаться другими симптомами, такими как рвота, тошнота, боль в животе или лихорадка.

Случай инфицирования Escherichia coli, вызывающего шига-токсин

Идентификация этиологического агента по крайней мере по одному из следующих лабораторных критериев:

• Выделение штамма E. coli, который продуцирует Stx или содержит ген(ы) stx1 или stx2;
• Прямое обнаружение нуклеиновой кислоты гена(ов) stx1 или stx2 (без выделения штамма);
• Прямое обнаружение свободного Stx в фекалиях (без выделения штамма). Наблюдение за штаммами STEC осуществляется с использованием методов субтипирования: 1) генотипирование stx и eae с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов и 2) гель-электрофорез в пульсирующем поле. Штаммы STEC O157 и не O157 извлекаются из клинических образцов, проб животных, продуктов питания и окружающей среды, и E. coli O157:H7, продуцент Stx2a/Stx2c, несущий гены eae и ehxA, является наиболее распространенным серотипом.

Случай гемолитико-уремического синдрома Пациент любого возраста с острой формой микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и почечной недостаточности.

Случай гемолитико-уремического синдрома с подтвержденным диагнозом шига-токсина, продуцирующего Escherichia coli

Случай ГУС с идентификацией этиологического агента хотя бы по одному из лабораторных критериев:

• Скрининг stx1 и/или stx2 с помощью ПЦР/выделения STEC
• Обнаружение свободного Stx в стуле
• Обнаружение серогруппоспецифических антител к О-антигену О157, О145, О121