Fase 2/3-undersøgelse til evaluering af PK, sikkerhed og effektivitet af INM004 hos STEC-positive pædiatriske patienter til forebyggelse af HUS

Hæmolytisk uremisk syndrom (HUS) er en form for trombotisk mikroangiopati, karakteriseret ved mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, trombocytopeni og akut nedsat nyrefunktion af varierende sværhedsgrad, som kan gå forud for en episode af diarré med eller uden blod. Karmali et al. viste forholdet mellem dette syndrom og diarré forårsaget af Shigatoksin-producerende bakterier såsom Escherichia coli. Disse cytotoksiner, kaldet Shiga-lignende toksiner eller Shiga-toksiner (Stx), kaldes også verotoksiner, på grund af den karakteristiske cytopatiske effekt, de forårsager på Vero-cellekulturer.

HUS klassificeres ofte i 3 primære typer: 1) HUS på grund af infektioner forbundet med Shiga-toksin-producerende E. coli (STEC) eller Shigella dysenteriae Type 1, ofte forbundet med diarré, med den sjældne undtagelse af HUS på grund af en alvorlig spredt infektion forårsaget af Streptococcus pneumoniae, 2) HUS relateret til komplementabnormaliteter eller relateret til faktor ADAMTS13-deficit, sådan HUS er også kendt som "atypisk HUS" og er ikke forbundet med diarré, og 3) HUS af ukendt ætiologi, der normalt forekommer i løbet af systemiske sygdomme eller fysiopatologiske tilstande såsom graviditet, efter transplantation eller efter stofbrug.

E. coli-bakterier lever normalt i tarmene hos mennesker og dyr. Kvæg og får er de vigtigste reservoirer i STEC, og den vigtigste transmissionsvej menes at være fødevarer forurenet med dyreafføring. Forurenet vand er også blevet anerkendt som en kilde, og direkte menneske-til-menneske og dyr-til-menneske overførsel er blevet rapporteret.

E. coli består af en forskelligartet gruppe af bakterier. De fleste af dem er harmløse og en vigtig del af en sund menneskelig tarmkanal. Men nogle E. coli er patogene, som kan forårsage enten diarré eller sygdom uden for tarmkanalen. Diarrégene E. coli-stammer er kategoriseret i 6 patotyper: 1) Enterotoksigen E. coli, 2) Enteropatogene E. coli, 3) Enteroaggregative E. coli, 4) Enteroinvasive E. coli, 5) diffust adhærente E. coli og 6) coli. STEC. STEC kan også omtales som verocytotoksin-producerende E. coli (VTEC). Denne sidste patotype er den, der oftest er forbundet med fødevarebårne udbrud.

Behandling af STEC HUS nyreskade forårsaget af Stx er tilgængelig. Forsøgslægemidlet (IMP), INM004, foreslår at neutralisere toksinet i blodbanen for at forhindre interaktionen mellem Stx og den specifikke receptor ved hjælp af et polyklonalt antistof, der skal administreres ved forekomst af symptomer (blodig diarré) og diagnose af infektion med STEC, og derved forhindrer toksinets virkning i kroppen. Den indledende hypotese til undersøgelse er således at forhindre den fulde ekspression af HUS, baseret på formodede kliniske, biokemiske og andre biologiske beviser, der tyder på en risiko for HUS på tidspunktet for behandlingsansøgningen. Det polyklonale antistof (F(ab')2-fragment) opnås ved behandling af serum fra hestedyr, der tidligere var immuniseret mod manipulerede Stx1B- og Stx2B-immunogener.

INM004 kunne administreres på de tidligere stadier af STEC-sygdom, da personer med STEC-diarré er mere tilbøjelige til at drage fordel af Stx-neutraliserende antistoffer før udviklingen af ​​ekstra-intestinale manifestationer og HUS. Neutraliserende equine anti-Stx F(ab')2 antistoffer (INM004) har til formål at forhindre udviklingen af ​​HUS ved at blokere de cirkulerende toksiner hos patienter inficeret med STEC. Derfor kan INM004 anvendes til patienter med en klinisk manifestation af blodig diarré og et positivt Stx-resultat i fæces. Tidlig afbrydelse af den Stx-medierede kaskade forventes at forhindre udviklingen af ​​HUS, lindre sværhedsgraden af ​​sygdommen, frekvensen af ​​komplikationer og forekomsten/varigheden af ​​indlæggelser. Derfor vil patienter i de tidlige faser af sygdommen blive målrettet i denne undersøgelse, dvs. børn, der søger læge på grund af diarré forbundet med STEC-infektion før udvikling af HUS.

Pædiatriske forsøgspersoner mellem 1 og 10 år (y) på tidspunktet for screening med en øget risiko for udvikling af HUS defineret ved tilstedeværelsen af ​​blodig diarré baseret på historie eller præsentation og positiv screening for Stx2 i afføringen vil blive tilmeldt.

Blodig diarré og positiv screening for Stx2 er inkluderet som inklusionskriterier, da disse faktorer er blevet identificeret som risikofaktorer for HUS-udvikling og vil tjene til at berige patientpopulationen i undersøgelsen til dem, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af denne terapi.

Tilfælde af blodig diarré Enhver person med en stigning i antallet af daglige afføringer og ændring i afføringens konsistens, med tilstedeværelse af synligt blod, som kan omfatte episoder af afføring dannet med blod i form af striber på overfladen eller blod, der kun er synligt under et mikroskop, som kan være ledsaget af andre symptomer såsom opkastning, kvalme, mavesmerter eller feber.

Tilfælde af Shiga Toxin-producerende Escherichia coli-infektion

Identifikation af det ætiologiske agens ved mindst 1 af følgende laboratoriekriterier:

• Isolering af en E. coli-stamme, der producerer Stx eller rummer stx1- eller stx2-gen(er);
• Direkte påvisning af stx1- eller stx2-gen(er) nukleinsyre (uden stammeisolering);
• Direkte påvisning af fri Stx i fæces (uden stammeisolering). Overvågningen af ​​STEC-stammerne udføres ved hjælp af subtypebestemmelsesteknikker: 1) genotypebestemmelse af stx og eae ved polymerasekædereaktion (PCR)-restriktionsfragmentlængdepolymorfi og 2) pulseret feltgelelektroforese. STEC O157- og ikke-O157-stammer udvindes fra klinik-, dyre-, fødevare- og miljøprøver, og E. coli O157:H7, en Stx2a/Stx2c-producent, der huser eae- og ehxA-gener, er den mest almindelige serotype.

Tilfælde af hæmolytisk uræmisk syndrom Patient i alle aldre, som præsenterer i en akut form med mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, trombocytopeni og nedsat nyrefunktion.

Tilfælde af hæmolytisk uræmisk syndrom med bekræftet diagnose af Shiga-toksin-producerende Escherichia coli

Tilfælde af HUS med identifikation af det ætiologiske agens ved mindst 1 af laboratoriekriterierne:

• Screening af stx1 og/eller stx2 ved PCR/isolering af STEC
• Påvisning af fri Stx i afføring
• Påvisning af serogruppespecifikke O-antigenantistoffer O157, O145, O121