Melatoniinin vaikutus yhdessä neoadjuvanttikemoterapian kanssa kliiniseen vasteeseen paikallisesti edenneessä suun levyepiteelikarsinoomassa

Taustat

Suunsyövän okasolusyöpä (OSCC) on kuudenneksi yleisin pahanlaatuinen syöpä. Leikkaus on suun syöpien hoitomuoto. Paikallisesti edenneessä ja leikkaamattomassa suusyövässä leikkaus on haasteellinen ensisijaisesti siksi, että pään ja kaulan alueella on monia kriittisiä rakenteita, joita kasvain tai hoito voivat vaurioittaa. Kriittisten rakenteiden vaurioituminen voi johtaa merkittäviin rakenteellisiin, kosmeettisiin ja toiminnallisiin puutteisiin, jotka vaikuttavat negatiivisesti elämänlaatuun.

NC:n käytön havaittiin saavuttavan resekoitavuuden 39 %:ssa paikallisesti edenneistä ei-leikkaussyövistä. Patil et ai. raportoitu vasteprosentti kolmen lääkkeen hoito-ohjelmalla (TPF) NC:ssä oli 32 % ja 27,37 % kahden lääkkeen hoito-ohjelmassa (TP). Kokonaisvasteprosentti TPF-ryhmässä oli merkittävästi korkeampi kuin PF-ryhmässä sekä induktio-kemoterapiavaiheessa että paikallisen hoidon jälkeen (33,3 % vs 19,9 %, p = 0,004). Kemoresistanssista on tullut haaste OSCC-hoidossa, joka vaikuttaa kasvaimen vasteeseen kemoterapiassa.

OSCC:ssä havaittu hypoksinen mikroympäristö on tunnusomaista HIF-1a:n korkealla ekspressiolla. CD44:n ja CD133:n syövän kantasolumarkkereina pään ja kaulan alueella (HNSCC) ja miR-210:n, joka tunnetaan nimellä hypoxamiR, on raportoitu edistävän kemoresistanssia. Koska hypoksia on kiistatta yksi kemoresistenssin tärkeimmistä syistä, on hyväksyttävää käyttää melatoniinia antioksidanttina vähentämään hypoksista tilaa kasvaimen mikroympäristössä. Melatoniinilla, tehokkaalla endogeenisellä antioksidanttiaineella, on osoitettu olevan onkostaattinen vaikutus, annettiin sen odotettiin vähentävän kasvaimen hypoksista tilaa niin, että se lisäisi kasvaimen vastetta NC:ssä. Suurin osa kliinisistä tutkimuksista käyttää suun kautta annettavaa melatoniinia kerran päivässä 20 mg:n annoksena pienimpänä annoksena kasvainten vastaisten vaikutusten aikaansaamiseksi.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on osoittaa melatoniinin tehokkuus lisäämään kliinistä vastetta paikallisesti edenneillä OSCC-potilailla, kun niitä hoidetaan NC:llä. Melatoniinin vaikutus kasvaimen hypoksian vähentämiseen nähdään sen vaikutuksen kautta, joka vähentää HIF-1a:n, miR-210:n, CD44:n ja CD133:n geeniekspressiota.

menetelmät

Opintojen suunnittelu

Tämä tutkimus on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa vertailuna käytettiin lumelääkettä kesäkuusta 2017 heinäkuuhun 2018. Tutkimukseen otettiin mukaan paikallisesti edenneet OSSC-potilaat (vaihe IVA ja IVB), jotka saavat NC:n. Viisikymmentä potilasta, joita hoidettiin kahdessa keskuksessa (RSCM ja RSKD), jaettiin satunnaisesti kahteen haaraan. 25 potilasta sai melatoniinia yhdistettynä kolmeen NC-hoitoon (taksaani, sisplatiini ja 5-FU) ja toinen sai lumelääkettä NC:n kanssa. Kuitenkin vain 25 potilaasta 50:stä oli suorittanut tutkimusprotokollan (13 potilasta melatoniinihaarassa ja 12 lumeryhmässä)

Kliinisen vasteen arviointi

Kliininen vaste arvioitiin arvioimalla hoitoa edeltävä ja hoidon jälkeinen MRI RECIST 1.1:n avulla. Ensinnäkin on tarpeen arvioida kasvaimen kokonaistaakka lähtötilanteessa (kohde- ja ei-kohdeleesio) ja käyttää tätä vertailijana myöhemmissä mittauksissa. Kasvainvaste määritetään sitten RECIST 1.1:n määritelmäkriteerien mukaisesti seuraavasti: Täydellinen vaste (CR) on kaikkien kohdeleesioiden katoaminen. Osittainen vaste (PR) tarkoittaa, että kohdeleesioiden halkaisijoiden summa pienenee vähintään 30 %, kun viitearvoksi otetaan perustason summahalkaisijat. Progressiivinen sairaus (PD) tarkoittaa, että kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa on vähintään 20 %:n lisäys tai vähintään 5 mm:n absoluuttinen lisäys. Stabiili sairaus (SD) on silloin, kun kohdeleesio ei kutistu riittävästi tai lisääntyy riittävästi. Potilaille, jotka luokiteltiin PR- ja CR-kategoriaksi, tehtiin leikkaus, kun taas SD- ja PD-potilaille tehtiin ydinbiopsia.

Geenien ilmentymistutkimus

Aluke HIF-1a miR210-, CD44- ja CD133-geenien monistamiseksi suunniteltiin käyttämällä Primer Quest Tool IDT -ohjelmistoa. Kunkin geenin kokonaissekvenssi, joka on saatu GenBank-tietolähteestä: National Center for Biotechnology Information (NCBI). Geeniekspression tutkimuksen vaiheet ovat RNA:n eristäminen, cDNA-synteesi ja absoluuttinen kvantifiointi qPCR. qPCR-tulos analysoitiin perustuen geeniekspressiopitoisuuteen verrattuna kunkin geenin ennalta määrättyyn standardikäyrään (positiivinen kontrolli).

Tilastollinen analyysi

Tiedot analysoitiin tilastoohjelmistolla SPSS 20. Saphiro Wilkiä käytettiin datan normaalijakauman testaamiseen. Tiedot, joissa on normaalijakauma ja joiden p > 0,05 esitetään keskiarvona +- keskihajonta (SD). Tiedot, joiden tietojen jakautuminen on poikkeavaa, esitetään mediaanina (minimi- ja maksimiarvo). Geenikonsentraatiotason tilastollinen ero (numeeriset tiedot) melatoniinin ja lumelääkkeen välillä analysoitiin Saphiro Wilkin normaalyystestillä. Normaalijakauman tiedot testattiin parittoman T-testin avulla, kun taas epänormaalin jakautumisen tiedot testattiin Mann Whitneyllä. Tilastollisesti merkitsevä ero ilmaistuna p < 0,05.