Melatonineffekt i kombination med neoadjuvant kemoterapi till klinisk respons vid lokalt avancerad oral skivepitelcancer

Bakgrunder

Skivepitelcancer av oral cancer (OSCC) är den sjätte vanligaste maligniteten. Kirurgi är stöttepelaren i behandlingen av oral cancer. Vid lokalt avancerad och inoperabel muncancer innebär kirurgi utmaningar främst eftersom huvud- och halsregionen har många kritiska strukturer som kan skadas av tumör eller behandling. Skador på de kritiska strukturerna kan resultera i betydande strukturella, kosmetiska och funktionella brister som negativt påverkar livskvaliteten.

Användning av NC visade sig uppnå resekterbarhet i 39 % av lokalt avancerade icke-opererbara orala cancerformer. Patil et al. Den rapporterade svarsfrekvensen med regimen med tre läkemedel (TPF) för NC var 32 % och 27,37 % för regimen med två läkemedel (TP). Den totala svarsfrekvensen i TPF-gruppen var signifikant högre än den i PF-gruppen, både i induktionskemoterapifasen och efter lokoregional terapi (33,3 % vs 19,9 %, p = 0,004). Kemoresistens har blivit utmaningen i OSCC-behandling som påverkar tumörsvaret på kemoterapi.

Hypoxisk mikromiljö som finns i OSCC kännetecknas av det höga uttrycket av HIF-1α. CD44 och CD133 som en cancerstamcellsmarkör i huvud och hals (HNSCC) och miR-210 känd som hypoxamiR har rapporterats bidra till kemoresistens. Eftersom hypoxi utan tvekan en av huvudorsakerna till kemoresistens, är det angeläget att använda melatonin som en antioxidant för att minska det hypoxiska tillståndet i tumörmikromiljön. Melatonin, ett potent endogent antioxidantmedel som har visat sig ha en onkostatisk effekt, gavs för att minska tumörens hypoxiska tillstånd så att det skulle öka tumörsvaret på NC. Majoriteten av den kliniska studien använder oralt melatonin givet en gång dagligen i 20 mg dos som den minimala dosen för att ge antitumöreffekter.

Syftet med denna studie är att bevisa effektiviteten av melatonin för att öka det kliniska svaret hos lokalt avancerade OSCC-patienter när de behandlas med NC. Effekten av melatonin för att minska tumörhypoxi kommer att ses genom dess effekt på att minska genuttrycken av HIF-1α, miR-210, CD44 och CD133.

Metoder

Studera design

Denna studie är en dubbelblind, randomiserad klinisk prövning med placebo som jämförelse som löper från juni 2017 till juli 2018. Lokalt avancerade OSSC-patienter (stadium IVA och IVB) som kommer att få NC inkluderades i studien. Femtio patienter som behandlades vid två centra (RSCM och RSKD) fördelades slumpmässigt i två armar. Tjugofem patienter fick melatonin kombinerat med tre regements NC (Taxane, Cisplatin och 5-FU) och den andra fick placebo med NC. Men endast 25 av 50 patienter hade slutfört studieprotokollet (13 patienter i melatoninarmen och 12 i placeboarmen)

Utvärdering av klinisk respons

Det kliniska svaret utvärderades genom att utvärdera MRT före och efter behandling med hjälp av RECIST 1.1. Först är det nödvändigt att uppskatta den totala tumörbördan vid baslinjen (mål- och icke-målskada) och använda detta som en jämförelse för efterföljande mätning. Tumörsvaret bestäms sedan enligt definitionskriterierna enligt RECIST 1.1, enligt följande: Fullständig respons (CR) är försvinnandet av alla målskador. Partiell respons (PR) betyder att det finns en minskning på minst 30 % av summan av diametrarna för målskador, med baslinjesummadiametrarna som referens. Progressiv sjukdom (PD) betyder att det finns en ökning på minst 20 % av summan av diametrarna för målskador eller en absolut ökning på minst 5 mm. Stabil sjukdom (SD) är när det varken finns en tillräcklig krympning eller tillräcklig ökning av målskadan. Patienter som kategoriseras som PR och CR genomgick en operation medan de med SD och PD genomgick kärnbiopsi.

Genuttrycksundersökning

Primern för HIF-1α miR210, CD44 och CD133 gener amplifiering designades med hjälp av en Primer Quest Tool IDT programvara. Den totala sekvensen för varje gen erhållen från GenBank datakälla: National Center for Biotechnology Information (NCBI). Stegen för undersökning av genuttryck är RNA-isolering, cDNA-syntes och absolut kvantifiering qPCR. qPCR-resultatet analyserades baserat på genuttryckskoncentrationen jämfört med den förutbestämda standardkurvan (positiv kontroll) för varje gener.

Statistisk analys

Data analyserades med statistikprogramvara SPSS 20. Saphiro Wilk användes för att testa normalfördelning av data. Data med normalfördelning och med p > 0,05 presenterade i medel +- standardavvikelse (SD). Data med onormal datafördelning presenterad i median (minimalt och maximalt värde). Den statistiska skillnaden i genkoncentrationsnivå (numeriska data) mellan melatonin och placebo analyserades med normalitetstest av Saphiro Wilk. Data med normalfördelning testades med ett oparat T-test, medan data med onormal fördelning testades med Mann Whitney. Statistiskt signifikanta skillnader anges som p < 0,05.