Влияние мелатонина в сочетании с неоадъювантной химиотерапией на клинический ответ при местнораспространенном плоскоклеточном раке полости рта

Фоны

Плоскоклеточная карцинома рака полости рта (OSCC) является шестым наиболее распространенным злокачественным новообразованием. Хирургия является основным методом лечения рака ротовой полости. При местно-распространенном и нерезектабельном раке полости рта хирургическое вмешательство представляет трудности, прежде всего потому, что в области головы и шеи есть много критических структур, которые могут быть повреждены опухолью или лечением. Повреждение критических структур может привести к значительным структурным, косметическим и функциональным нарушениям, которые негативно влияют на качество жизни.

Было обнаружено, что использование NC обеспечивает резектабельность в 39% случаев местнораспространенного нерезектабельного рака полости рта. Патил и др. сообщаемая частота ответа при схеме из трех препаратов (TPF) при НГ составила 32% и 27,37% для схемы из двух препаратов (TP). Общий показатель ответа в группе ТПФ был значительно выше, чем в группе ПФ, как в фазе индукционно-химиотерапии, так и после локорегионарной терапии (33,3% против 19,9%, р = 0,004). Химиорезистентность стала проблемой при лечении OSCC, влияющей на реакцию опухоли на химиотерапию.

Гипоксическая микросреда, обнаруженная при OSCC, характеризуется высокой экспрессией HIF-1α. Сообщалось, что CD44 и CD133 в качестве маркера стволовых клеток рака головы и шеи (HNSCC) и миР-210, известная как гипоксамиР, способствуют химиорезистентности. Поскольку гипоксия, бесспорно, является одной из основных причин химиорезистентности, целесообразно использовать мелатонин в качестве антиоксиданта для снижения гипоксического состояния в микроокружении опухоли. Доказано, что мелатонин, мощный эндогенный антиоксидантный агент, обладает онкостатическим эффектом, вводился с целью уменьшения гипоксического состояния опухоли, чтобы увеличить реакцию опухоли на NC. В большинстве клинических исследований используется пероральный прием мелатонина один раз в день в дозе 20 мг в качестве минимальной дозы, обеспечивающей противоопухолевый эффект.

Целью данного исследования является доказательство эффективности мелатонина для увеличения клинического ответа у пациентов с местнораспространенным OSCC при лечении NC. Влияние мелатонина на уменьшение гипоксии опухоли будет проявляться через его влияние на снижение экспрессии генов HIF-1α, miR-210, CD44 и CD133.

Методы

Дизайн исследования

Это исследование представляет собой двойное слепое рандомизированное клиническое исследование с использованием плацебо в качестве сравнения, которое проводилось с июня 2017 года по июль 2018 года. В исследование были включены пациенты с местно-распространенным OSSC (стадия IVA и IVB), которые будут получать NC. Пятьдесят пациентов, получавших лечение в двух центрах (RSCM и RSKD), были случайным образом распределены в две группы. Двадцать пять пациентов получали мелатонин в сочетании с тремя режимами НК (таксан, цисплатин и 5-ФУ), а другой получал плацебо с НК. Однако только 25 из 50 пациентов завершили протокол исследования (13 пациентов в группе мелатонина и 12 пациентов в группе плацебо).

Оценка клинического ответа

Клинический ответ оценивали путем оценки МРТ до лечения и после лечения с помощью RECIST 1.1. Во-первых, необходимо оценить общую опухолевую нагрузку на исходном уровне (целевое и нецелевое поражение) и использовать ее в качестве сравнения для последующего измерения. Затем определяют реакцию опухоли в соответствии с критериями определения в соответствии с RECIST 1.1 следующим образом: Полный ответ (ПО) представляет собой исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ (PR) означает уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней не менее чем на 30%, принимая за основу исходные суммарные диаметры. Прогрессирующее заболевание (PD) означает увеличение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20% или абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. Стабильное заболевание (SD) - это когда нет ни достаточного сокращения, ни достаточного прироста целевого поражения. Пациенты, отнесенные к категории PR и CR, подверглись хирургическому вмешательству, а пациенты с SD и PD подверглись толстой биопсии.

Исследование экспрессии генов

Праймер для амплификации генов HIF-1α miR210, CD44 и CD133 был разработан с использованием программного обеспечения Primer Quest Tool IDT. Общая последовательность каждого гена получена из источника данных GenBank: Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). Этапы исследования экспрессии генов включают выделение РНК, синтез кДНК и абсолютную количественную оценку КПЦР. Результат количественной ПЦР анализировали на основе концентрации экспрессии генов по сравнению с предварительно определенной стандартной кривой (положительный контроль) каждого гена.

статистический анализ

Данные анализировали с помощью статистического программного обеспечения SPSS 20. Saphiro Wilk использовался для проверки нормального распределения данных. Данные с нормальным распределением и с p > 0,05 представлены в виде среднего +- стандартное отклонение (SD). Данные с аномальным распределением данных представлены в виде медианы (минимальное и максимальное значение). Статистическую разницу уровня концентрации генов (численные данные) между мелатонином и плацебо анализировали с использованием критерия нормальности Saphiro Wilk. Данные с нормальным распределением проверяли с помощью непарного Т-критерия, а данные с аномальным распределением проверяли с помощью Манна-Уитни. Статистически значимые различия констатированы как p < 0,05.