Effet de la mélatonine en association avec une chimiothérapie néoadjuvante sur la réponse clinique dans le carcinome épidermoïde oral localement avancé

Arrière-plans

Le carcinome épidermoïde du cancer de la bouche (CCSO) est la sixième tumeur maligne la plus fréquente. La chirurgie est le pilier du traitement des cancers de la bouche. Dans le cancer de la bouche localement avancé et non résécable, la chirurgie présente des défis principalement parce que la région de la tête et du cou comporte de nombreuses structures critiques qui peuvent être endommagées par une tumeur ou un traitement. Les dommages aux structures critiques peuvent entraîner des déficits structurels, esthétiques et fonctionnels importants qui ont un impact négatif sur la qualité de vie.

L'utilisation de la NC a permis d'obtenir la résécabilité dans 39 % des cancers de la bouche non résécables localement avancés. Patil et al. le taux de réponse rapporté avec le régime à trois médicaments (TPF) pour la NC était de 32 % et de 27,37 % pour le régime à deux médicaments (TP). Le taux de réponse globale dans le groupe TPF a été significativement plus élevé que dans le groupe PF, aussi bien en phase d'induction-chimiothérapie qu'après thérapie locorégionale (33,3% vs 19,9%, p = 0,004). La chimiorésistance est devenue le défi du traitement OSCC affectant la réponse tumorale à la chimiothérapie.

Le microenvironnement hypoxique trouvé dans OSCC est marqué par la forte expression de HIF-1α. Il a été rapporté que CD44 et CD133 en tant que marqueur des cellules souches cancéreuses de la tête et du cou (HNSCC) et miR-210 connu sous le nom d'hypoxamiR contribuent à la chimiorésistance. L'hypoxie étant incontestablement l'une des principales causes de chimiorésistance, il est acceptable d'utiliser la mélatonine comme antioxydant pour réduire l'état hypoxique dans le microenvironnement tumoral. La mélatonine, un puissant agent antioxydant endogène qui s'est avéré avoir un effet oncostatique, a été administrée dans l'espoir de réduire l'état hypoxique de la tumeur afin d'augmenter la réponse tumorale sur la NC. La majorité de l'étude clinique utilise de la mélatonine orale administrée une fois par jour à une dose de 20 mg comme dose minimale pour produire des effets anti-tumoraux.

Le but de cette étude est de prouver l'efficacité de la mélatonine pour augmenter la réponse clinique chez les patients OSCC localement avancés lorsqu'ils sont traités avec NC. L'effet de la mélatonine dans la réduction de l'hypoxie tumorale sera vu à travers son effet dans la diminution des expressions géniques de HIF-1α, miR-210, CD44 et CD133.

Méthodes

Étudier le design

Cette étude est un essai clinique randomisé en double aveugle utilisant un placebo comme comparaison allant de juin 2017 à juillet 2018. Les patients OSSC localement avancés (stades IVA et IVB) qui recevront une NC ont été inclus dans l'étude. Cinquante patients traités dans deux centres (RSCM et RSKD) ont été répartis au hasard dans deux bras. Vingt-cinq patients ont reçu de la mélatonine associée à trois régimes NC (Taxane, Cisplatine et 5-FU) et l'autre a reçu un placebo avec NC. Cependant, seuls 25 patients sur 50 avaient terminé le protocole d'étude (13 patients dans le bras mélatonine et 12 dans le bras placebo)

Évaluation de la réponse clinique

La réponse clinique a été évaluée en évaluant l'IRM avant et après le traitement à l'aide de RECIST 1.1. Tout d'abord, il est nécessaire d'estimer la charge tumorale globale au départ (lésion cible et non cible) et de l'utiliser comme comparateur pour une mesure ultérieure. La réponse tumorale étant alors déterminée selon les critères de définition selon RECIST 1.1, comme suit : La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. Une réponse partielle (RP) signifie qu'il y a une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base. La maladie progressive (PD) signifie qu'il y a au moins un incrément de 20 % dans la somme des diamètres des lésions cibles ou un incrément absolu d'au moins 5 mm. La maladie stable (SD) est lorsqu'il n'y a ni un rétrécissement suffisant ni une augmentation suffisante de la lésion cible. Les patients classés comme PR et CR ont subi une intervention chirurgicale tandis que ceux avec SD et PD ont subi une biopsie au trocart.

Examen de l'expression des gènes

L'amorce pour l'amplification des gènes HIF-1α miR210, CD44 et CD133 a été conçue à l'aide d'un logiciel Primer Quest Tool IDT. La séquence totale de chaque gène obtenue à partir de la source de données GenBank : National Center for Biotechnology Information (NCBI). Les étapes de l'examen de l'expression génique sont l'isolement de l'ARN, la synthèse de l'ADNc et la quantification absolue qPCR. Le résultat de la qPCR a été analysé en fonction de la concentration d'expression génique par rapport à la courbe standard prédéterminée (contrôle positif) de chaque gène.

analyses statistiques

Les données ont été analysées avec le logiciel de statistiques SPSS 20. Saphiro Wilk a été utilisé pour tester la distribution normale des données. Données avec distribution normale et avec p > 0,05 présentées en moyenne +- écart-type (SD). Données avec une distribution anormale des données présentées en médiane (valeur minimale et maximale). La différence statistique du niveau de concentration des gènes (données numériques) entre la mélatonine et le placebo a été analysée à l'aide du test de normalité de Saphiro Wilk. Les données avec une distribution normale ont été testées à l'aide du test T non apparié, tandis que les données avec une distribution anormale ont été testées à l'aide de Mann Whitney. Différence statistiquement significative indiquée comme p < 0,05.