局所進行口腔扁平上皮癌における臨床反応に対するネオアジュバント化学療法と組み合わせたメラトニン効果

背景

口腔がんの扁平上皮がん (OSCC) は、6 番目に多い悪性腫瘍です。 口腔がんの治療は手術が中心です。 局所進行および切除不能な口腔がんでは、主に頭頸部領域に腫瘍または治療によって損傷を受ける可能性のある多くの重要な構造があるため、外科手術は困難を伴います。 重要な構造への損傷は、生活の質に悪影響を与える重大な構造的、美容的、および機能的な欠陥をもたらす可能性があります。

NC の使用により、切除不能な局所進行口腔がんの 39% が切除可能になることがわかった。 パティル等。 NC の 3 剤レジメン (TPF) で報告された奏効率は 32%、2 剤レジメン (TP) では 27.37% でした。 TPF 群の全体的な反応率は、導入化学療法段階と局所領域療法後の両方で、PF 群よりも有意に高かった (33.3% 対 19.9%、p = 0.004)。 化学療法抵抗性は、化学療法に対する腫瘍の反応に影響を与える OSCC 治療における課題となっています。

OSCCに見られる低酸素微小環境は、HIF-1αの高発現によって特徴付けられます。 頭頸部 (HNSCC) の癌幹細胞マーカーとしての CD44 および CD133、および hypoxamiR として知られる miR-210 は、化学耐性に寄与することが報告されています。 低酸素症は間違いなく化学抵抗性の主な原因の 1 つであるため、メラトニンを抗酸化剤として使用して、腫瘍の微小環境における低酸素状態を軽減することは賛成です。 強力な内因性抗酸化剤であるメラトニンは、腫瘍抑制効果があることが証明されており、腫瘍の低酸素状態を軽減してNCに対する腫瘍反応を増加させることを期待して投与されました. 臨床研究の大部分は、抗腫瘍効果を得る最小用量として 20 mg の用量で 1 日 1 回経口メラトニンを使用しています。

この研究の目的は、メラトニンが NC で治療した場合に局所進行 OSCC 患者の臨床反応を増加させる有効性を証明することです。 腫瘍低酸素症の減少におけるメラトニンの効果は、HIF-1α、miR-210、CD44、および CD133 の遺伝子発現の減少におけるその効果を通して見られます。

メソッド

研究デザイン

この研究は、2017 年 6 月から 2018 年 7 月まで実施された比較としてプラセボを使用した二重盲検ランダム化臨床試験です。 NCを受ける予定の局所進行OSSC（ステージIVAおよびIVB）患者が研究に含まれた。 2 つのセンター (RSCM と RSKD) で治療を受けた 50 人の患者が、ランダムに 2 つのアームに割り当てられました。 25 人の患者は 3 つの連隊 NC (タキサン、シスプラチン、および 5-FU) と組み合わせてメラトニンを受け取り、他の患者は NC とプラセボを受け取りました。 しかし、50 人の患者のうち 25 人だけが研究プロトコルを完了しました (メラトニン アームで 13 人の患者、プラセボ アームで 12 人の患者)。

臨床反応の評価

RECIST 1.1を用いて治療前および治療後のMRIを評価することにより、臨床反応を評価した。 まず、ベースライン (標的および非標的病変) での全体的な腫瘍量を推定し、これをその後の測定のコンパレータとして使用する必要があります。 次いで、以下のように、ＲＥＣＩＳＴ １．１による定義基準に従って腫瘍応答を決定する：完全応答（ＣＲ）は、すべての標的病変の消失である。 部分奏効（PR）とは、ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計に少なくとも 30% の減少があることを意味します。 進行性疾患 (PD) とは、標的病変の直径の合計が少なくとも 20% 増加するか、少なくとも 5 mm の絶対的増加があることを意味します。 安定した疾患 (SD) は、標的病変の十分な収縮も十分な増加もない場合です。 PR および CR に分類された患者は手術を受け、SD および PD の患者はコア生検を受けました。

遺伝子発現検査

HIF-1α miR210、CD44、および CD133 遺伝子増幅用のプライマーは、Primer Quest Tool IDT ソフトウェアを使用して設計されました。 GenBank データ ソースから得られた各遺伝子の全配列: National Center for Biotechnology Information (NCBI)。 遺伝子発現検査の手順は、RNA 分離、cDNA 合成、絶対定量 qPCR です。 qPCRの結果は、各遺伝子の所定の標準曲線（ポジティブコントロール）と比較した遺伝子発現濃度に基づいて分析されました。

統計分析

データは、統計ソフトウェア SPSS 20 で分析されました。 Saphiro Wilk を使用して、データの正規分布をテストしました。 正規分布および p > 0.05 のデータは、平均 ± 標準偏差 (SD) で表示されます。 中央値 (最小値と最大値) で示される異常なデータ分布を持つデータ。 メラトニンとプラセボの間の遺伝子濃度レベル（数値データ）の統計的差異は、Saphiro Wilkの正規性検定を使用して分析されました。 正規分布のデータは対応のない T 検定を使用してテストされ、異常分布のデータは Mann Whitney を使用してテストされました。 統計的に有意な差は p < 0.05 と記載されています。