Melatonine-effect in combinatie met neoadjuvante chemotherapie tot klinische respons bij lokaal gevorderd oraal plaveiselcelcarcinoom

Achtergronden

Plaveiselcelcarcinoom van de orale kanker (OSCC) is de zesde meest voorkomende maligniteit. Chirurgie is de steunpilaar van de behandeling van orale kankers. Bij lokaal gevorderde en inoperabele orale kanker vormt chirurgie vooral een uitdaging omdat het hoofd-halsgebied veel kritieke structuren heeft die kunnen worden beschadigd door tumor of behandeling. Schade aan de kritieke structuren kan leiden tot aanzienlijke structurele, cosmetische en functionele tekorten die een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven.

Het gebruik van NC bleek resectabiliteit te bereiken bij 39% van de lokaal gevorderde inoperabele orale kankers. Patil et al. het gerapporteerde responspercentage met het regime met drie medicijnen (TPF) voor NC was 32% en 27,37% voor het regime met twee medicijnen (TP). Het totale responspercentage in de TPF-groep was significant hoger dan dat in de PF-groep, zowel in de inductie-chemotherapiefase als na locoregionale therapie (33,3% versus 19,9%, p = 0,004). Chemoreresistentie is de uitdaging geworden bij OSCC-behandelingen die de tumorrespons op chemotherapie beïnvloeden.

Hypoxische micro-omgeving gevonden in OSCC wordt gekenmerkt door de hoge expressie van HIF-1α. Van CD44 en CD133 als marker voor kankerstamcellen in hoofd en nek (HNSCC) en miR-210, bekend als hypoxamiR, is gemeld dat ze bijdragen aan chemoresistentie. Aangezien hypoxie ongetwijfeld een van de hoofdoorzaken van chemoresistentie is, is het aangenaam om melatonine als antioxidant te gebruiken om de hypoxische toestand in de micro-omgeving van tumoren te verminderen. Melatonine, een krachtige endogene antioxidant waarvan is bewezen dat het een oncostatisch effect heeft, werd gegeven om de hypoxische toestand van de tumor te verminderen, zodat het de tumorrespons op NC zou verhogen. De meerderheid van de klinische studies gebruikt orale melatonine eenmaal daags in een dosis van 20 mg als de minimale dosis om antitumoreffecten te verkrijgen.

Het doel van deze studie is om de effectiviteit van melatonine te bewijzen om de klinische respons te verhogen bij lokaal gevorderde OSCC-patiënten bij behandeling met NC. Het effect van melatonine bij het verminderen van tumorhypoxie zal worden gezien door het effect ervan bij het verminderen van de genexpressies van HIF-1α, miR-210, CD44 en CD133.

methoden

Ontwerp ontwerpen

Deze studie is een dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studie met placebo als vergelijking die loopt van juni 2017 tot juli 2018. Lokaal geavanceerde OSSC-patiënten (stadium IVA en IVB) die NC zullen krijgen, werden in de studie opgenomen. Vijftig patiënten die in twee centra (RSCM en RSKD) werden behandeld, werden willekeurig verdeeld over twee armen. Vijfentwintig patiënten kregen melatonine in combinatie met drie regimenten NC (Taxane, Cisplatine en 5-FU) en de andere kreeg een placebo met NC. Slechts 25 van de 50 patiënten hadden echter het onderzoeksprotocol voltooid (13 patiënten in de melatonine-arm en 12 in de placebo-arm).

Evaluatie van klinische respons

De klinische respons werd beoordeeld door MRI vóór en na de behandeling te evalueren met behulp van RECIST 1.1. Ten eerste is het nodig om de totale tumorbelasting bij aanvang te schatten (doellaesie en niet-doellaesie) en dit te gebruiken als vergelijkingsfactor voor latere metingen. De tumorrespons wordt dan als volgt bepaald volgens de definitiecriteria volgens RECIST 1.1: Volledige respons (CR) is het verdwijnen van alle doellaesies. Gedeeltelijke respons (PR) betekent dat er een afname van ten minste 30% is in de som van de diameters van de doellaesies, waarbij de somdiameters van de basislijn als referentie worden genomen. Progressieve ziekte (PD) betekent dat er een toename van ten minste 20% is in de som van de diameters van de doellaesies of een absolute toename van ten minste 5 mm. Stabiele ziekte (SD) is wanneer er geen voldoende krimp of voldoende toename van de doellaesie is. Patiënten die werden gecategoriseerd als PR en CR, ondergingen een operatie, terwijl degenen met SD en PD een kernbiopsie ondergingen.

Genexpressie onderzoek

De primer voor HIF-1α miR210-, CD44- en CD133-genamplificatie werd ontworpen met behulp van Primer Quest Tool IDT-software. De totale sequentie van elk gen verkregen uit GenBank-gegevensbron: National Center for Biotechnology Information (NCBI). De stappen van genexpressieonderzoek zijn RNA-isolatie, cDNA-synthese en absolute kwantificering qPCR. Het qPCR-resultaat werd geanalyseerd op basis van de genexpressieconcentratie in vergelijking met de vooraf bepaalde standaardcurve (positieve controle) van elk gen.

statistische analyse

De gegevens zijn geanalyseerd met statistische software SPSS 20. Saphiro Wilk werd gebruikt om de normale verdeling van gegevens te testen. Gegevens met normale verdeling en met p > 0,05 gepresenteerd in gemiddelde +- standaarddeviatie (SD). Gegevens met abnormale gegevensverdeling weergegeven in mediaan (minimale en maximale waarde). Het statistische verschil in genconcentratieniveau (numerieke gegevens) tussen melatonine en placebo werd geanalyseerd met behulp van de normaliteitstest van Saphiro Wilk. Gegevens met een normale verdeling werden getest met behulp van de ongepaarde T-test, terwijl gegevens met een abnormale verdeling werden getest met behulp van Mann Whitney. Statistisch significant verschil vermeld als p < 0,05.