Effetto della melatonina in combinazione con chemioterapia neoadiuvante alla risposta clinica nel carcinoma a cellule squamose orale localmente avanzato

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Il carcinoma a cellule squamose del cancro orale (OSCC) è il sesto tumore maligno più comune. La chirurgia è il cardine del trattamento per i tumori orali. Nel carcinoma orale localmente avanzato e non resecabile, la chirurgia presenta sfide principalmente perché la regione della testa e del collo ha molte strutture critiche che possono essere danneggiate dal tumore o dal trattamento. I danni alle strutture critiche possono provocare significativi deficit strutturali, estetici e funzionali che incidono negativamente sulla qualità della vita.

È stato riscontrato che l'uso di NC raggiunge la resecabilità nel 39% dei tumori orali localmente avanzati non resecabili. Patile et al. il tasso di risposta riportato con il regime a tre farmaci (TPF) per NC è stato del 32% e del 27,37% per il regime a due farmaci (TP). Il tasso di risposta globale nel gruppo TPF era significativamente superiore a quello del gruppo PF, sia nella fase di induzione-chemioterapia che dopo la terapia locoregionale (33,3% vs 19,9%, p = 0,004). La chemioresistenza è diventata la sfida nel trattamento dell'OSCC che influisce sulla risposta del tumore alla chemioterapia.

Il microambiente ipossico trovato nell'OSCC è caratterizzato dall'elevata espressione di HIF-1α. È stato riportato che CD44 e CD133 come marcatori di cellule staminali tumorali nella testa e nel collo (HNSCC) e miR-210 noto come hypoxamiR contribuiscono alla chemioresistenza. Poiché l'ipossia è indiscutibilmente una delle principali cause di chemioresistenza, è opportuno utilizzare la melatonina come antiossidante per ridurre la condizione ipossica nel microambiente tumorale. La melatonina, un potente agente antiossidante endogeno che ha dimostrato di avere un effetto oncostatico, è stata somministrata per ridurre la condizione ipossica del tumore in modo da aumentare la risposta del tumore alla NC. La maggior parte degli studi clinici utilizza la melatonina orale somministrata una volta al giorno in una dose di 20 mg come dose minima per produrre effetti antitumorali.

Lo scopo di questo studio è dimostrare l'efficacia della melatonina nell'aumentare la risposta clinica nei pazienti con OSCC localmente avanzato quando trattati con NC. L'effetto della melatonina nel ridurre l'ipossia tumorale sarà visto attraverso il suo effetto nel diminuire le espressioni geniche di HIF-1α, miR-210, CD44 e CD133.

Metodi

Progettazione dello studio

Questo studio è uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato che utilizza il placebo come confronto che va da giugno 2017 a luglio 2018. Sono stati inclusi nello studio pazienti con OSSC localmente avanzato (stadio IVA e IVB) che riceveranno NC. Cinquanta pazienti trattati in due centri (RSCM e RSKD) sono stati assegnati in modo casuale a due bracci. Venticinque pazienti hanno ricevuto melatonina in combinazione con tre reggimenti NC (Taxane, Cisplatino e 5-FU) e l'altro ha ricevuto placebo con NC. Tuttavia solo 25 pazienti su 50 avevano completato il protocollo di studio (13 pazienti nel braccio melatonina e 12 nel braccio placebo)

Valutazione della risposta clinica

La risposta clinica è stata valutata valutando la risonanza magnetica pre-trattamento e post-trattamento con l'ausilio di RECIST 1.1. In primo luogo, è necessario stimare il carico tumorale complessivo al basale (lesione bersaglio e non bersaglio) e utilizzarlo come comparatore per la misurazione successiva. La risposta del tumore viene quindi determinata secondo i criteri di definizione secondo RECIST 1.1, come segue: La risposta completa (CR) è la scomparsa di tutte le lesioni target. Risposta parziale (PR) significa che c'è un decremento di almeno il 30% nella somma dei diametri delle lesioni target, prendendo come riferimento la somma dei diametri basali. Malattia progressiva (PD) significa che c'è almeno un incremento del 20% nella somma dei diametri delle lesioni bersaglio o un incremento assoluto di almeno 5 mm. La malattia stabile (SD) è quando non c'è né un sufficiente restringimento né un sufficiente incremento della lesione target. I pazienti classificati come PR e CR sono stati sottoposti a intervento chirurgico mentre quelli con SD e PD sono stati sottoposti a biopsia del nucleo.

Esame dell'espressione genica

Il primer per l'amplificazione dei geni HIF-1α miR210, CD44 e CD133 è stato progettato utilizzando un software IDT Primer Quest Tool. La sequenza totale di ciascun gene ottenuta dalla fonte dati GenBank: National Center for Biotechnology Information (NCBI). Le fasi dell'esame dell'espressione genica sono l'isolamento dell'RNA, la sintesi del cDNA e la quantificazione assoluta qPCR. Il risultato di qPCR è stato analizzato in base alla concentrazione di espressione genica rispetto alla curva standard predeterminata (controllo positivo) di ciascun gene.

analisi statistica

I dati sono stati analizzati con il software statistico SPSS 20. Saphiro Wilk è stato utilizzato per testare la distribuzione normale dei dati. Dati con distribuzione normale e con p > 0,05 presentati in media +- deviazione standard (SD). Dati con distribuzione dei dati anomala presentati in mediana (valore minimo e massimo). La differenza statistica del livello di concentrazione genica (dati numerici) tra melatonina e placebo è stata analizzata utilizzando il test di normalità di Saphiro Wilk. I dati con distribuzione normale sono stati testati utilizzando il test T spaiato, mentre i dati con distribuzione anormale sono stati testati utilizzando Mann Whitney. Diverso statisticamente significativo indicato come p < 0,05.