Efecto de la melatonina en combinación con quimioterapia neoadyuvante para la respuesta clínica en el carcinoma oral de células escamosas localmente avanzado

Antecedentes

El carcinoma de células escamosas del cáncer oral (OSCC) es la sexta neoplasia maligna más común. La cirugía es el pilar del tratamiento para los cánceres orales. En el cáncer oral localmente avanzado e irresecable, la cirugía presenta desafíos principalmente porque la región de la cabeza y el cuello tienen muchas estructuras críticas que pueden dañarse por el tumor o el tratamiento. El daño a las estructuras críticas puede resultar en déficits estructurales, estéticos y funcionales significativos que impactan negativamente en la calidad de vida.

Se encontró que el uso de NC logró la resecabilidad en el 39% de los cánceres orales irresecables localmente avanzados. Patil et al. la tasa de respuesta informada con el régimen de tres fármacos (TPF) para NC fue del 32 % y del 27,37 % para el régimen de dos fármacos (TP). La tasa de respuesta global en el grupo TPF fue significativamente mayor que en el grupo PF, tanto en la fase de inducción-quimioterapia como después de la terapia locorregional (33,3% vs 19,9%, p = 0,004). La quimiorresistencia se ha convertido en el desafío en el tratamiento de OSCC que afecta la respuesta tumoral a la quimioterapia.

El microambiente hipóxico que se encuentra en OSCC está marcado por la alta expresión de HIF-1α. Se ha informado que CD44 y CD133 como marcador de células madre cancerosas en cabeza y cuello (HNSCC) y miR-210 conocido como hipoxamiR contribuyen a la quimiorresistencia. Dado que la hipoxia es indiscutiblemente una de las principales causas de la quimiorresistencia, está bien usar melatonina como antioxidante para reducir la condición hipóxica en el microambiente tumoral. La melatonina, un potente agente antioxidante endógeno que se ha demostrado que tiene un efecto oncostático, se administró con la esperanza de reducir la condición hipóxica del tumor para que aumentara la respuesta del tumor en NC. La mayoría de los estudios clínicos utilizan melatonina oral administrada una vez al día en una dosis de 20 mg como la dosis mínima para producir efectos antitumorales.

El propósito de este estudio es probar la efectividad de la melatonina para aumentar la respuesta clínica en pacientes con OSCC localmente avanzados cuando son tratados con NC. El efecto de la melatonina en la reducción de la hipoxia tumoral se verá a través de su efecto en la disminución de las expresiones génicas de HIF-1α, miR-210, CD44 y CD133.

Métodos

Diseño del estudio

Este estudio es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego que utilizó placebo como comparación entre junio de 2017 y julio de 2018. Se incluyeron en el estudio pacientes con OSSC localmente avanzado (estadio IVA y IVB) que recibirán NC. Cincuenta pacientes tratados en dos centros (RSCM y RSKD) fueron asignados aleatoriamente a dos brazos. Veinticinco pacientes recibieron melatonina combinada con tres regimientos NC (Taxane, Cisplatin y 5-FU) y el otro recibió placebo con NC. Sin embargo, solo 25 de 50 pacientes habían completado el protocolo del estudio (13 pacientes en el brazo de melatonina y 12 en el brazo de placebo)

Evaluación de la respuesta clínica

La respuesta clínica se evaluó evaluando la resonancia magnética pretratamiento y postratamiento con la ayuda de RECIST 1.1. En primer lugar, es necesario estimar la carga tumoral global al inicio del estudio (lesión diana y no diana) y usar esto como un comparador para la medición posterior. La respuesta tumoral se determina entonces según los criterios de definición según RECIST 1.1, como sigue: La respuesta completa (CR) es la desaparición de todas las lesiones diana. Respuesta parcial (RP) significa que hay al menos un 30 % de disminución en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de referencia. Enfermedad progresiva (EP) significa que hay al menos un incremento del 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana o un incremento absoluto de al menos 5 mm. La enfermedad estable (SD) es cuando no hay ni una reducción suficiente ni un incremento suficiente de la lesión diana. Los pacientes que se clasificaron como PR y CR se sometieron a cirugía, mientras que aquellos con SD y PD se sometieron a una biopsia central.

Examen de expresión de genes

El cebador para la amplificación de los genes HIF-1α miR210, CD44 y CD133 se diseñó utilizando el software Primer Quest Tool IDT. La secuencia total de cada gen obtenida de la fuente de datos GenBank: Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). Los pasos del examen de expresión génica son el aislamiento de ARN, la síntesis de ADNc y la qPCR de cuantificación absoluta. El resultado de qPCR se analizó en función de la concentración de expresión génica en comparación con la curva estándar predeterminada (control positivo) de cada gen.

análisis estadístico

Los datos se analizaron con el software estadístico SPSS 20. Saphiro Wilk se utilizó para probar la distribución normal de los datos. Datos con distribución normal y con p > 0,05 presentados en media ± desviación estándar (DE). Datos con distribución de datos anormales presentados en mediana (valor mínimo y máximo). La diferencia estadística del nivel de concentración del gen (datos numéricos) entre la melatonina y el placebo se analizó mediante la prueba de normalidad de Saphiro Wilk. Los datos con distribución normal se probaron con la prueba T no pareada, mientras que los datos con distribución anormal se probaron con Mann Whitney. Diferencia estadísticamente significativa expresada como p < 0,05.