Melatonineffekt i kombination med neoadjuverende kemoterapi til klinisk respons ved lokalt avanceret oral pladecellecarcinom

Baggrunde

Planocellulært karcinom af oral cancer (OSCC) er den sjette mest almindelige malignitet. Kirurgi er grundpillen i behandlingen af ​​orale kræftformer. Ved lokalt fremskreden og ikke-operabel mundkræft giver kirurgi udfordringer, primært fordi hoved- og halsregionen har mange kritiske strukturer, der kan blive beskadiget af tumor eller behandling. Skader på de kritiske strukturer kan resultere i betydelige strukturelle, kosmetiske og funktionelle mangler, som har en negativ indvirkning på livskvaliteten.

Anvendelse af NC viste sig at opnå resekterbarhed i 39 % af lokalt fremskredne, ikke-operable orale kræftformer. Patil et al. Den rapporterede responsrate med regimen med tre lægemidler (TPF) for NC var 32 % og 27,37 % for regimen med to lægemidler (TP). Den samlede responsrate i TPF-gruppen var signifikant højere end i PF-gruppen, både i induktionskemoterapifasen og efter lokoregional terapi (33,3 % vs. 19,9 %, p = 0,004). Kemoresistens er blevet udfordringen i OSCC-behandling, der påvirker tumorrespons på kemoterapi.

Hypoksisk mikromiljø fundet i OSCC er præget af den høje ekspression af HIF-1α. CD44 og CD133 som en cancerstamcellemarkør i hoved og hals (HNSCC) og miR-210 kendt som hypoxamiR er blevet rapporteret at bidrage til kemoresistens. Da hypoxi uden tvivl er en af ​​hovedårsagerne til kemoresistens, er det behageligt at bruge melatonin som en antioxidant for at reducere den hypoxiske tilstand i tumormikromiljøet. Melatonin, et potent endogent antioxidantmiddel, som har vist sig at have en onkostatisk virkning, blev givet i forventning om at reducere tumorhypoksiske tilstand, så det ville øge tumorresponsen på NC. Størstedelen af ​​den kliniske undersøgelse bruger oral melatonin givet én gang dagligt i 20 mg dosis som den minimale dosis for at give antitumoreffekter.

Formålet med denne undersøgelse er at bevise effektiviteten af ​​melatonin til at øge klinisk respons hos lokalt fremskredne OSCC-patienter, når de behandles med NC. Virkningen af ​​melatonin til at reducere tumorhypoksi vil ses gennem dens virkning på at reducere genekspressionerne af HIF-1α, miR-210, CD44 og CD133.

Metoder

Studere design

Denne undersøgelse er et dobbeltblindt, randomiseret klinisk forsøg med placebo som sammenligning, der løber fra juni 2017 til juli 2018. Lokalt fremskredne OSSC-patienter (stadie IVA og IVB), som vil modtage NC, blev inkluderet i undersøgelsen. Halvtreds patienter behandlet på to centre (RSCM og RSKD) blev tilfældigt fordelt i to arme. Femogtyve patienter fik melatonin kombineret med tre regimenter NC (Taxane, Cisplatin og 5-FU), og den anden fik placebo med NC. Imidlertid havde kun 25 ud af 50 patienter gennemført undersøgelsesprotokollen (13 patienter i melatonin-armen og 12 i placebo-armen)

Evaluering af klinisk respons

Den kliniske respons blev vurderet ved at evaluere præ-behandling og post-behandling MR ved hjælp af RECIST 1.1. For det første er det nødvendigt at estimere den samlede tumorbyrde ved baseline (mål- og ikke-mållæsion) og bruge denne som en komparator for efterfølgende måling. Tumorreaktionen bestemmes derefter i henhold til definitionskriterierne i henhold til RECIST 1.1, som følger: Komplet respons (CR) er forsvinden af ​​alle mållæsioner. Delvis respons (PR) betyder, at der er mindst 30 % reduktion i summen af ​​diametre af mållæsioner, idet der tages udgangspunkt i sumdiametrene ved baseline. Progressiv sygdom (PD) betyder, at der er en stigning på mindst 20 % i summen af ​​diametre af mållæsioner eller en absolut stigning på mindst 5 mm. Stabil sygdom (SD) er, når der hverken er tilstrækkelig svind eller tilstrækkelig stigning i mållæsion. Patienter, der er kategoriseret som PR og CR, blev opereret, mens dem med SD og PD gennemgik kernebiopsi.

Genekspressionsundersøgelse

Primeren til HIF-1α miR210, CD44 og CD133 gener amplifikation blev designet ved hjælp af en Primer Quest Tool IDT software. Den samlede sekvens af hvert gen opnået fra GenBank datakilde: National Center for Biotechnology Information (NCBI). Trinene i genekspressionsundersøgelse er RNA-isolering, cDNA-syntese og absolut kvantificering qPCR. qPCR-resultatet blev analyseret baseret på genekspressionskoncentrationen sammenlignet med den forudbestemte standardkurve (positiv kontrol) for hvert gener.

Statistisk analyse

Dataene blev analyseret med statistiksoftware SPSS 20. Saphiro Wilk blev brugt til at teste data normalfordeling. Data med normalfordeling og med p > 0,05 præsenteret i gennemsnit +- standardafvigelse (SD). Data med unormal datafordeling præsenteret i median (minimal og maksimal værdi). Den statistiske forskel i genkoncentrationsniveau (numeriske data) mellem melatonin og placebo blev analyseret ved hjælp af normalitetstest af Saphiro Wilk. Data med normalfordeling blev testet ved hjælp af uparret-T-test, mens data med unormal fordeling blev testet med Mann Whitney. Statistisk signifikant forskel angivet som p < 0,05.