Melatonineffekt i kombinasjon med neoadjuvant kjemoterapi til klinisk respons ved lokalt avansert oral plateepitelkarsinom

Bakgrunner

Plateepitelkarsinom av oral cancer (OSCC) er den sjette vanligste maligniteten. Kirurgi er bærebjelken i behandlingen for orale kreftformer. Ved lokalt avansert og inoperabel munnhulekreft gir kirurgi utfordringer først og fremst fordi hode- og nakkeregionen har mange kritiske strukturer som kan skades av svulst eller behandling. Skader på de kritiske strukturene kan resultere i betydelige strukturelle, kosmetiske og funksjonelle mangler som påvirker livskvaliteten negativt.

Bruk av NC ble funnet å oppnå resektabilitet i 39 % av lokalt avanserte, ikke-opererbare orale kreftformer. Patil et al. rapportert responsrate med de tre medikamentene (TPF) for NC var 32 % og 27,37 % for to medikamenter (TP). Den totale responsraten i TPF-gruppen var signifikant høyere enn i PF-gruppen, både i induksjons-kjemoterapifasen og etter lokoregional terapi (33,3 % vs 19,9 %, p = 0,004). Kjemoresistens har blitt utfordringen i OSCC-behandling som påvirker tumorrespons på kjemoterapi.

Hypoksisk mikromiljø funnet i OSCC er preget av det høye uttrykket av HIF-1α. CD44 og CD133 som en kreftstamcellemarkør i hode og nakke (HNSCC) og miR-210 kjent som hypoxamiR har blitt rapportert å bidra til kjemoresistens. Siden hypoksi utvilsomt er en av hovedårsakene til kjemoresistens, er det behagelig å bruke melatonin som en antioksidant for å redusere den hypoksiske tilstanden i tumormikromiljøet. Melatonin, et potent endogent antioksidantmiddel som er bevist å ha en onkostatisk effekt, ble gitt i forventning om å redusere den hypoksiske tumortilstanden slik at den ville øke tumorresponsen på NC. Flertallet av den kliniske studien bruker oral melatonin gitt én gang daglig i 20 mg dose som den minimale dosen for å gi antitumoreffekter.

Hensikten med denne studien er å bevise effektiviteten til melatonin for å øke klinisk respons hos lokalt avanserte OSCC-pasienter når de behandles med NC. Effekten av melatonin for å redusere tumorhypoksi vil bli sett gjennom dens effekt på å redusere genuttrykkene til HIF-1α, miR-210, CD44 og CD133.

Metoder

Studere design

Denne studien er en dobbeltblind, randomisert klinisk studie med placebo som sammenligning som går fra juni 2017 til juli 2018. Lokalt avanserte OSSC (stadium IVA og IVB) pasienter som vil motta NC ble inkludert i studien. Femti pasienter behandlet ved to sentre (RSCM og RSKD) ble tilfeldig fordelt i to armer. 25 pasienter fikk melatonin kombinert med tre regimenter NC (Taxane, Cisplatin og 5-FU) og den andre fikk placebo med NC. Imidlertid hadde bare 25 av 50 pasienter fullført studieprotokollen (13 pasienter i melatoninarmen og 12 i placeboarmen)

Evaluering av klinisk respons

Den kliniske responsen ble vurdert ved å evaluere MR før og etter behandling ved hjelp av RECIST 1.1. Først er det nødvendig å estimere den totale tumorbyrden ved baseline (mål- og ikke-mållesjon) og bruke dette som en komparator for etterfølgende måling. Tumorresponsen bestemmes deretter i henhold til definisjonskriteriene i henhold til RECIST 1.1, som følger: Fullstendig respons (CR) er forsvinningen av alle mållesjoner. Delvis respons (PR) betyr at det er en reduksjon på minst 30 % i summen av diametrene til mållesjonene, med utgangspunkt i sumdiametrene. Progressiv sykdom (PD) betyr at det er en økning på minst 20 % i summen av diametre av mållesjoner eller en absolutt økning på minst 5 mm. Stabil sykdom (SD) er når det verken er tilstrekkelig krymping eller tilstrekkelig økning av mållesjon. Pasienter som ble kategorisert som PR og CR gjennomgikk kirurgi mens de med SD og PD gjennomgikk kjernebiopsi.

Undersøkelse av genuttrykk

Primeren for HIF-1α miR210-, CD44- og CD133-genamplifikasjon ble designet ved bruk av en Primer Quest Tool IDT-programvare. Den totale sekvensen til hvert gen oppnådd fra GenBank datakilde: National Center for Biotechnology Information (NCBI). Trinnene for genekspresjonsundersøkelse er RNA-isolering, cDNA-syntese og absolutt kvantifisering qPCR. qPCR-resultatet ble analysert basert på genekspresjonskonsentrasjonen sammenlignet med den forhåndsbestemte standardkurven (positiv kontroll) for hvert gener.

Statistisk analyse

Dataene ble analysert med statistikkprogramvare SPSS 20. Saphiro Wilk ble brukt til å teste data normalfordeling. Data med normalfordeling og med p > 0,05 presentert i gjennomsnitt +- standardavvik (SD). Data med unormal datafordeling presentert i median (minimal og maksimal verdi). Den statistiske forskjellen i genkonsentrasjonsnivå (numeriske data) mellom melatonin og placebo ble analysert ved bruk av normalitetstest av Saphiro Wilk. Data med normalfordeling ble testet ved bruk av uparet-T-test, mens data med unormal distribusjon ble testet ved bruk av Mann Whitney. Statistisk signifikant forskjell oppgitt som p < 0,05.