- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT04137627
Melatonin-Wirkung in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie auf das klinische Ansprechen bei lokal fortgeschrittenem oralem Plattenepithelkarzinom
Wirkung von Melatonin in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie auf HIF-1⍺-, CD44-, CD133- und miR-210-Expression und klinisches Ansprechen bei lokal fortgeschrittenem oralem Plattenepithelkarzinom (OSCC)
Hintergründe
Das Plattenepithelkarzinom des Mundkrebses (OSCC) ist die sechsthäufigste bösartige Erkrankung. Die Operation ist die Hauptstütze der Behandlung von Mundkrebs. Bei lokal fortgeschrittenem und inoperablem Mundkrebs stellt die Operation vor allem deshalb eine Herausforderung dar, weil die Kopf- und Halsregion viele kritische Strukturen aufweist, die durch Tumor oder Behandlung beschädigt werden können. Schäden an den kritischen Strukturen können zu erheblichen strukturellen, kosmetischen und funktionellen Defiziten führen, die die Lebensqualität beeinträchtigen.
Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von NC bei 39 % der lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren Mundkrebserkrankungen eine Resektabilität erreicht. Patilet al. berichtete Ansprechrate mit dem Drei-Medikamenten-Schema (TPF) für NC war 32 % und 27,37 % für das Zwei-Medikamenten-Schema (TP). Die Gesamtansprechrate in der TPF-Gruppe war signifikant höher als in der PF-Gruppe, sowohl in der Induktions-Chemotherapie-Phase als auch nach lokoregionärer Therapie (33,3 % vs. 19,9 %, p = 0,004). Die Chemoresistenz ist zur Herausforderung bei der OSCC-Behandlung geworden, die das Ansprechen des Tumors auf die Chemotherapie beeinflusst.
Die in OSCC gefundene hypoxische Mikroumgebung ist durch die hohe Expression von HIF-1α gekennzeichnet. Es wurde berichtet, dass CD44 und CD133 als Marker für Krebsstammzellen im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) und miR-210, bekannt als HypoxamiR, zur Chemoresistenz beitragen. Da Hypoxie zweifellos eine der Hauptursachen für Chemoresistenz ist, ist es angenehm, Melatonin als Antioxidans zu verwenden, um den hypoxischen Zustand in der Tumormikroumgebung zu reduzieren. Melatonin, ein starkes endogenes Antioxidans, das nachweislich eine onkostatische Wirkung hat, wurde in der Erwartung verabreicht, den hypoxischen Zustand des Tumors zu verringern, so dass es die Tumorreaktion auf NC verstärken würde. Die Mehrheit der klinischen Studien verwendet orales Melatonin, das einmal täglich in einer Dosis von 20 mg als minimale Dosis gegeben wird, um Antitumorwirkungen zu erzielen.
Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von Melatonin zur Steigerung des klinischen Ansprechens bei lokal fortgeschrittenen OSCC-Patienten nachzuweisen, wenn sie mit NC behandelt werden. Die Wirkung von Melatonin bei der Verringerung der Tumorhypoxie wird durch seine Wirkung bei der Verringerung der Genexpression von HIF-1α, miR-210, CD44 und CD133 sichtbar.
Methoden
Studiendesign
Diese Studie ist eine doppelblinde, randomisierte klinische Studie mit Placebo als Vergleich, die von Juni 2017 bis Juli 2018 läuft. Patienten mit lokal fortgeschrittenem OSSC (Stadium IVA und IVB), die NC erhalten, wurden in die Studie eingeschlossen. Fünfzig Patienten, die an zwei Zentren (RSCM und RSKD) behandelt wurden, wurden nach dem Zufallsprinzip zwei Armen zugeordnet. Fünfundzwanzig Patienten erhielten Melatonin in Kombination mit drei Regimentern NC (Taxane, Cisplatin und 5-FU) und die anderen erhielten Placebo mit NC. Allerdings hatten nur 25 von 50 Patienten das Studienprotokoll abgeschlossen (13 Patienten im Melatonin-Arm und 12 im Placebo-Arm)
Bewertung des klinischen Ansprechens
Das klinische Ansprechen wurde durch Auswertung der MRT vor und nach der Behandlung mit Hilfe von RECIST 1.1 beurteilt. Zunächst ist es notwendig, die Gesamttumorlast zu Studienbeginn (Ziel- und Nicht-Zielläsion) abzuschätzen und diese als Vergleichswert für die nachfolgende Messung zu verwenden. Das Tumoransprechen wird dann gemäß den Definitionskriterien nach RECIST 1.1 wie folgt bestimmt: Komplettes Ansprechen (CR) ist das Verschwinden aller Zielläsionen. Teilremission (Partial Response, PR) bedeutet, dass die Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 30 % abnimmt, wobei die Basislinien-Summendurchmesser als Referenz genommen werden. Progressive Erkrankung (PD) bedeutet, dass die Summe der Durchmesser der Zielläsionen um mindestens 20 % oder absolut um mindestens 5 mm zunimmt. Stabile Erkrankung (SD) liegt vor, wenn weder eine ausreichende Schrumpfung noch ein ausreichendes Inkrement der Zielläsion vorliegt. Patienten, die als PR und CR kategorisiert wurden, wurden operiert, während Patienten mit SD und PD einer Kernbiopsie unterzogen wurden.
Untersuchung der Genexpression
Der Primer für die HIF-1α miR210-, CD44- und CD133-Genamplifikation wurde unter Verwendung einer Primer Quest Tool IDT-Software entworfen. Die Gesamtsequenz jedes Gens stammt aus der GenBank-Datenquelle: National Center for Biotechnology Information (NCBI). Die Schritte der Genexpressionsuntersuchung sind RNA-Isolierung, cDNA-Synthese und absolute Quantifizierung qPCR. Das qPCR-Ergebnis wurde basierend auf der Genexpressionskonzentration im Vergleich zur vorher festgelegten Standardkurve (Positivkontrolle) jedes Gens analysiert.
statistische Analyse
Die Daten wurden mit der Statistiksoftware SPSS 20 ausgewertet. Saphiro Wilk wurde verwendet, um die Normalverteilung der Daten zu testen. Daten mit Normalverteilung und mit p > 0,05 dargestellt als Mittelwert +- Standardabweichung (SD). Daten mit abnormaler Datenverteilung, dargestellt im Median (minimaler und maximaler Wert). Der statistische Unterschied des Genkonzentrationsniveaus (numerische Daten) zwischen Melatonin und Placebo wurde unter Verwendung des Normalitätstests von Saphiro Wilk analysiert. Daten mit normaler Verteilung wurden mit dem ungepaarten T-Test getestet, während Daten mit abnormaler Verteilung mit Mann Whitney getestet wurden. Statistisch signifikanter Unterschied angegeben als p < 0,05.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
DKI Jakarta
-
Jakarta Pusat, DKI Jakarta, Indonesien, 10430
- Faculty of Medicine, Universitas Indonesia
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten mit lokal fortgeschrittenem oralem Plattenepithelkarzinom
- Patienten mit lokal fortgeschrittenem oralem Plattenepithelkarzinom, für die eine neoadjuvante Chemotherapie geplant ist
- Patienten mit lokal fortgeschrittenem oralem Plattenepithelkarzinom, für die eine neoadjuvante Chemotherapie geplant ist und die vor der durchgeführten Studie keine endgültigen Behandlungsmodalitäten, einschließlich chirurgischer Resektion und Radiochemotherapie, erhalten haben
- Patienten, die bereit sind, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben, um unsere Probanden zu sein
- Karnofky >50
Ausschlusskriterien:
- Patienten, die bereits mit einer definitiven Therapie für ein lokal fortgeschrittenes orales Plattenepithelkarzinom behandelt werden
- Patienten, die für eine Behandlung mit Chemotherapie nicht in Frage kommen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Unterstützende Pflege
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: Melatonin
Die Gruppe erhielt eine Standardbehandlung mit der oralen Verabreichung von Melatonin
|
Die Gabe von Melatonin 20 mg zusätzlich zu einer neoadjuvanten Chemotherapie zur Beobachtung der antioxidativen und onkostatischen Wirkung.
|
Placebo-Komparator: Placebo
Die Gruppe erhielt eine Standardbehandlung mit der oralen Verabreichung von Placebo
|
Die Verabreichung einer Placebo-Kapsel zusätzlich zu einer neoadjuvanten Chemotherapie
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Klinisches Ansprechen gemessen nach RECIST 1.1. Kriterien
Zeitfenster: 1 Jahr
|
Das klinische Ansprechen wird anhand von RECIST 1.1 gemessen.
Kriterien.
CR (vollständiges Ansprechen) ist definiert als Verschwinden aller Zielläsionen und eines pathologischen Lymphknotens, der eine Verringerung seiner kürzesten Achse auf weniger als 10 mm zeigt.
PR (Partial Response) ist definiert als Reduktion des Gesamtdurchmessers der Zielläsion um mindestens 30 %.
PD (progressive Krankheit) ist definiert als der Gesamtdurchmesser der Zielläsion, der um mindestens 20 % oder 5 mm größer geworden ist ODER das Auftreten einer neuen Läsion.
SD (stabile Erkrankung) ist definiert als das Fehlen einer Verringerung oder Zunahme der Zielläsion.
Patienten mit PR und CR gelten als positives Ansprechen.
Patienten mit SD und PD gelten als negative Reaktion.
|
1 Jahr
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Veränderung der Expression von HIF-1⍺, gemessen durch qRT-PCR-Absolutquantifizierung
Zeitfenster: 1 Jahr
|
Die Expression von HIF-1⍺ wird zu Beginn der Studie (Baseline) und nach Abschluss von 3 neoadjuvanten Chemotherapiezyklen unter Verwendung von qRT-PCR Absolute Quantification gemessen.
Die Veränderung wurde aus zwei Zeitpunkten als Wert zum späteren Zeitpunkt minus Wert zum früheren Zeitpunkt berechnet.
|
1 Jahr
|
Veränderung der Expression von miR-210, gemessen durch absolute qRT-PCR-Quantifizierung
Zeitfenster: 1 Jahr
|
Die Expression von miR-210 wird zu Beginn der Studie (Baseline) und nach Abschluss von 3 neoadjuvanten Chemotherapiezyklen unter Verwendung von qRT-PCR Absolute Quantification gemessen.
Die Veränderung wurde aus zwei Zeitpunkten als Wert zum späteren Zeitpunkt minus Wert zum früheren Zeitpunkt berechnet.
|
1 Jahr
|
Veränderung der Expression von CD44, gemessen durch absolute qRT-PCR-Quantifizierung
Zeitfenster: 1 Jahr
|
Die Expression von CD44 wird zu Beginn der Studie (Baseline) und nach Abschluss von 3 neoadjuvanten Chemotherapiezyklen mittels qRT-PCR Absolute Quantification gemessen.
Die Veränderung wurde aus zwei Zeitpunkten als Wert zum späteren Zeitpunkt minus Wert zum früheren Zeitpunkt berechnet.
|
1 Jahr
|
Veränderung der Expression von CD133, gemessen durch absolute qRT-PCR-Quantifizierung
Zeitfenster: 1 Jahr
|
Die Expression von CD133 wird zu Beginn der Studie (Baseline) und nach Abschluss von 3 neoadjuvanten Chemotherapiezyklen unter Verwendung von absoluter qRT-PCR-Quantifizierung gemessen.
Die Veränderung wurde aus zwei Zeitpunkten als Wert zum späteren Zeitpunkt minus Wert zum früheren Zeitpunkt berechnet.
|
1 Jahr
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Diani Kartini, MD, Indonesia University
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
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- Neubildungen nach Standort
- Neubildungen, Drüsen und Epithelien
- Kopf-Hals-Neubildungen
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- Karzinom
- Karzinom, Plattenepithel
- Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Depressiva des zentralen Nervensystems
- Schutzmittel
- Antioxidantien
- Melatonin
Andere Studien-ID-Nummern
- MLTOSCC
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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