Kattava aneurysman hallinnan kokeilu (CAM)

Potilaiden, joilla on repeämätön kallonsisäinen aneurysma, paras hoito on tällä hetkellä epävarmaa.

Vanha lähestymistapa UIA:iden hoitoon on mikrokirurginen leikkaus. Kirurgista leikkausta pidetään yleisesti turvallisena ja kestävänä tapana hoitaa UIA:ta. Viime vuosina endovaskulaarinen hoito (EVT) on yhä useammin korvannut leikkausleikkauksen. EVT:n tehokkuus SAH:n ehkäisyssä on edelleen tuntematon. EVT:n sanotaan olevan potentiaalisesti vähemmän tehokas kuin leikkaus pitkäaikaisten angiografian uusiutumisen vuoksi. Leikkauksen tai EVT:n ei ole osoitettu olevan parempia kuin konservatiivinen hoito. Kuitenkin sekä endovaskulaarista että kirurgista hoitoa käytetään päivittäin suurella määrällä potilaita, ilman todisteita niistä on enemmän hyötyä kuin haittaa ja ilman todisteita siitä, että toinen on parempi kuin toinen.

Tällä hetkellä ei ole tieteellistä näyttöä UIA:n hoidon tueksi, eikä ole olemassa hyvin hyväksyttyjä ohjeita. Konservatiivisesti hoidettujen leesioiden vuotuinen repeämäriski on noin 1–2 % 6–9 vuoden seurannan aikana, mikä on todennäköisesti aliarvioitu. Tällä hetkellä UIA-potilaille ei ole olemassa all inclusive -hoidon tutkimuskehystä. Tällä hetkellä ei myöskään ole olemassa satunnaistettuja tutkimuksia, joissa verrattaisiin UIA:iden aktiivista ja konservatiivista hoitoa.

UIA:iden hallintaan liittyvä epävarmuus ei ole edennyt viimeisen 30 vuoden aikana. Iatrogenian ja ylidiagnoosin seurausten välttäminen on yhä tärkeämpi kansanterveystavoite. Hoitokokeiden hengessä tämä CAM-tutkimus tarjoaa kattavan kehyksen, jotta kaikille kliinisen ongelman edessä oleville potilaille voidaan tarjota osallistumista.

Päätavoitteet

1. Tarjota hoitotutkimuskehys kaikkien UIA-potilaiden hoitamiseksi.
2. Jos potilaalla harkitaan konservatiivista hoitoa, aikaisempien havainnointitutkimusten validoimiseksi, joissa väitetään, että repeytymisriskit ovat erittäin alhaiset. Tätä rekisteriä voitaisiin käyttää tulevaisuudessa potilaiden rekrytointiin tutkimuksiin, joissa arvioidaan kuvantamisen seurantatutkimusten mahdollista arvoa, tai tutkimuksiin, joissa arvioidaan repeämien farmakologista ehkäisyä (kuten ASA tai statiinit).
3. Jokaiselle potilaalle, jolle harkitaan parantavaa hoitoa, tarjotaan 50 % mahdollisuus säästyä mahdollisesti hyödyttömältä tai haitalliselta hoidolta.
4. Jokaiselle potilaalle, jolle harkitaan leikkausta, tarjotaan 50 % mahdollisuus saada vähemmän invasiivinen vaihtoehto.

Tärkeimmät pohdittavat kysymykset:

1. Voiko hoitokokeilukonteksti auttaa kliinikoita ja potilaita hallitsemaan UIA-dilemman?
2. Kun harkitaan konservatiivista hoitoa, onko repeämisen riski niin pieni kuin validoimattomat havaintotutkimukset tällä hetkellä viittaavat?

3. Onko UIA-potilailla, joita harkitaan parantavana hoitona, parempi pitkäaikainen kliininen tulos aktiivisella hoidolla tai konservatiivisella hoidolla? Tarkemmin:

   3.1 Kun aktiivista endovaskulaarista hoitoa harkitaan, onko UIA-potilailla parempi pitkäaikainen kliininen tulos endovaskulaarisella tai konservatiivisella hoidolla? 3.2 Kun harkitaan aktiivista kirurgista hoitoa, onko UIA-potilailla parempi pitkäaikainen kliininen tulos kirurgisella tai konservatiivisella hoidolla? 3.3 Kun harkitaan aktiivista hoitoa ja sekä kirurgista että endovaskulaarista hoitoa pidetään kohtuullisena, onko UIA-potilailla parempi pitkän aikavälin kliininen tulos (kirurgisella/suonensisäisellä) vai konservatiivisella hoidolla?

4. Kun potilaiden katsotaan kelpaamattomiksi konservatiiviseen hoitoon, ja kirurginen ja endovaskulaarinen hoito katsotaan molemmat kohtuullisiksi, onko UIA-potilailla parempi pitkäaikainen kliininen tulos kirurgisella tai endovaskulaarisella hoidolla?

Tutkimuksen suunnittelu Tämä tutkimus on suunniteltu käytännölliseksi, kattavaksi tapaksi käsitellä repeytymättömän aneurysman kliinistä ongelmaa, yhdistämällä suuret yksinkertaiset kliiniset hoitotutkimukset aina, kun potilaiden katsotaan olevan kelvollisia useampaan kuin yhteen hoitovaihtoehtoon, tai muuten kunkin vaihtoehdon rekisteri. Kaikki potilaat, joilla on yksi tai useampi UIA, voivat osallistua joko rekisteriin tai johonkin tutkimukseen. Tutkimukseen osallistuminen edellyttää ei-invasiivista (MRA tai CTA) tai katetriangiogrammia ja aivojen lähtötilanteen CT-skannausta tai MRI:tä. Näiden tutkimusten pitäisi osoittaa yksiselitteisesti pussikalvon aneurysma, joka ei ole äskettäin repeytynyt (> 4 viikkoa edellisestä SAH:sta). Jos he hyväksyvät, kaikki koehenkilöt rekisteröidään ja, kun ne ovat kelvollisia, sisällytetään erityiseen satunnaistettuun tutkimukseen käyttämällä alla olevaa algoritmia, joka sisältää kliinisen arvioinnin ja satunnaistetun jakamisen yhdistelmän. Perinteinen satunnaistaminen suoritetaan aina ja aina kun mahdollista. Kaksinkertaisen suostumuksen esisatunnaistaminen on mahdollista aina, kun paikallinen IRB hyväksyy menetelmän.

Suunniteltu algoritmi potilaiden hoitoon Kliinisen arvioinnin ja satunnaistetun allokoinnin yhdistävä algoritmiprosessi etenee esittämällä seuraavat kysymykset hoitaville lääkäreille.

K1: Harkitaanko potilasta hoitoon? Mahdolliset vastaukset: KYLLÄ tai EI.

Jos kliinikko valitsee EI, potilas sisällytetään havainnointirekisteriin. Jos KYLLÄ, seuraava kysymys on:

Q2: Mitä hoitovaihtoehtoa tälle potilaalle harkitaan? Kliinikot käyttävät kliinistä harkintaa valitakseen yhden kolmesta vaihtoehdosta: endovaskulaarinen, kirurginen tai he valitsevat, että jompikumpi hoito on kohtuullinen.

Sitten tulee tärkein kysymys:

Kysymys 3: Onko konservatiivinen hoito järkevä vaihtoehto, kun ei ole todisteita siitä, että hoidot ovat hyödyllisiä? Mahdolliset vastaukset ovat KYLLÄ tai EI. Jos EI, ne sisällytetään CURES-tutkimukseen tai kahdesta hoitorekisteristä (kirurginen tai endovaskulaarinen). Jos KYLLÄ, ne sisällytetään asianmukaiseen satunnaistettuun tutkimukseen (kysymyksen 2 vastauksen mukaan), jossa verrataan endovaskulaarista hoitoa konservatiiviseen hoitoon (TEAM tai endovaskulaarisen aneurysman hallintatutkimus), kirurgisesta konservatiiviseen hoitoon (TSAM tai Trial on Surgical Aneurysm). hallinta), tai ne sisällytetään TOES-ryhmään (Trial on Observational, Endovaskulaarinen tai Kirurginen hoito), jossa on mahdollisuus toiseen satunnaistukseen, jossa verrataan kirurgista hoitoa endovaskulaariseen hoitoon.

Hypoteesit:

Ensisijainen hypoteesi potilaille, joille on jaettu vähintään kaksi vaihtoehtoa, joista yksi on konservatiivinen hoito, on: 10 vuoden yhdistetty neurologinen sairastuvuus ja kuolleisuus (mRS >2) vähenee 24 %:sta 16 %:iin (beeta 80 %; alfa 0,048; otoskoko 961 potilasta (836 plus 15 % menetykset FU:lle ja risteytyksille) aktiivisella hoidolla.

Tulokset Ensisijainen tulos on eloonjääminen ilman neurologista riippuvuutta (mRS<3) 10 vuoden kohdalla.

Toissijaisia ​​tulosmittauksia tarvitaan potilaiden tulosten seuraamiseksi tutkimuksen aikana.

Toissijaiset tulokset ovat: 1/ SAH:n ilmaantuvuus seurannan aikana ja siihen liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus; 2/ EVT:hen tai UIA:n kirurgiseen hoitoon liittyvä sairastuvuus ja kuolleisuus vuoden kuluttua; 3/ Kokonaiskuolleisuus 1, 5 ja 10 vuoden iässä; 4/ Kokonaissairastuvuus (mRS>2) 1, 5 ja 10 vuoden iässä; 5/ Sairaalahoidon pituus; 6/ Purku muualle kuin kotiin.

Tämä käytännöllinen hoitokoe on suunniteltu siten, että se sisältää mahdollisesti kaikki UIA-potilaat. Osallistumiskriteerit ovat mahdollisimman laajat ja poissulkemiset mahdollisimman vähän.

Seurannan tiheys ja kesto Kaikki UIA-hoitotutkimuksessa ehdotetut tutkimukset ovat osa normaalia rutiinihoitoa repeytymättömien kallonsisäisten aneurysmien hoidossa.

Hoitoon saatavat potilaat nähdään klinikalla noin 6-12 viikkoa hoidon jälkeen osana rutiininomaista seurantaa. Potilaita seurataan toisella rutiininomaisella klinikalla vuoden kuluttua ja 5 ja 10 vuoden kuluttua sen jälkeen. Kaikille hoidetuille potilaille tehdään non-invasiivinen kuvantaminen (CTA tai MRA) 12 ± 2 kuukautta hoidon jälkeen, jotta voidaan määrittää, onko olemassa suuri, saccular aneurysman uusiutuminen.

Potilaiden lukumäärä Sen arvioimiseksi, väheneekö 10 vuoden yhdistetty neurologinen sairastuvuus ja kuolleisuus (mRS >2) 24 %:sta 16 %:iin aktiivisella hoidolla (beeta 80 %; alfa 0,048), tarvitaan vähintään 961 potilasta (836 plus 15 % tappiot FU:lle ja risteytykset).

Suunnitellut tilastolliset analyysit Neljä ositettua koeryhmää (TSAM, TEAM II, TOES ja CURES) ja rekisterit analysoidaan erikseen. Tehdään myös yhdistettyjä tutkivia analyyseja, joissa etsitään eroja ryhmien ominaisuuksissa ja hoitotuloksissa RCT:iden ja rekisterien välillä, jotta yritetään ymmärtää paremmin koetulosten laajuutta ja rajoja. Kuten kaikissa leikkauskokeissa, varhaisia ​​riskejä voi seurata myöhemmässä vaiheessa. Siksi riskisuhde tulee olemaan epäsuotuisa rekrytointivuosina, kun interventioita tehdään. Aluksi DSMC varmistaa, että hoitoon liittyvät komplikaatiot ja verenvuototapahtumat ovat luotettavan ja merkityksellisen tutkimuksen kanssa yhteensopivia. Jotta voidaan kuvata, kuinka ja milloin verenvuototapahtumia esiintyy, analyysit sisältävät Kaplan-Meyerin elämäntaulukkomenetelmiä 1, 5 ja 10 vuoden eloonjäämisen arvioimiseksi sekä selviytymisen ilman verenvuotoa kaikkien välitöntä hoitoa saaneiden joukossa (mukaan lukien harvat jotka eivät ole käyneet läpi) ja kaikki ne, joille on määrätty lykkäys interventiota varten (mukaan lukien ne harvat, joita lopulta hoidetaan). Eloonjäämisfunktioita verrataan graafisesti ja käyttämällä log-rank-tilastoa. Tärkeimmät tilastolliset testit sisältävät kuolleisuuden ja sairastuvuuden ja kuolleisuuden todennäköisyyksien vertailua 1/ verenvuodosta, pois lukien perioperatiiviset komplikaatiot, 2/ verenvuodosta tai hoidon komplikaatioista tai 3/ 1, 5 ja 10 vuoden vertailut. yhdistetyn sairauden/hoitoon liittyvän kuolleisuuden/sairastuvuuden todennäköisyydet, jos muita kuolin- tai vamma syitä ei ole. Demografisista muuttujista ja mahdollisista riskitekijöistä tehdään kuvaavia tilastoja ryhmien vertailua varten lähtötilanteessa. Kvantitatiivisten muuttujien, kuten aneurysmien koon, keskiarvot, keskihajonnat ja vaihteluvälit esitetään kategorisille muuttujille (kuten sellaisten potilaiden lukumäärä, joilla on aiemmin ollut SAH tai useita aneurysmoja). Tilastot eritellään keskusten ja hoitoryhmien mukaan. Ryhmien vertailukelpoisuus arvioidaan riippumattomilla ANOVA:illa (kvantitatiivinen data) tai Mantel-Haentzel- ja X2-testeillä (kategorinen data). Olettaen ryhmien vertailukelpoisuutta eri keskusten välillä, ensisijaista lopputulosta, sairauteen tai hoitoon liittyvää yhdistettyä sairastuvuutta/kuolleisuutta (sekä hoitoaikeissa että protokollakohtaisissa populaatioissa) verrataan ryhmien välillä Fisher's Exact Test -testillä riippumattomien osuuksien saamiseksi arvolla 1, 5 ja 10 vuotta. Samanlaisia ​​analyyseja tehdään sairauteen tai hoitoon liittyvän kuolleisuuden yhdistettyyn kuolleisuuteen ja sairastumiseen. Toissijaisia ​​tuloksia ja yleistä sairastuvuutta verrataan ryhmien välillä riippumattomilla t-testeillä (kvantitatiiviset muuttujat) tai X2-tilastoilla (kategorinen data). Neurologisten tietojen analyysit seurannan yhteydessä ohjaavat perustietoja käyttämällä logistista regressiota, ANOVA- tai Cox-regressiomonimuuttujamalleja. Kaikki testit tulkitaan oikaistuna kerrannaisuudella siten, että niiden luotettavuustaso on 0,05 vain 10 vuoden kohdalla. Lopuksi logistista regressiota käytetään sellaisten lähtötilanteen muuttujien löytämiseksi, jotka pystyvät ennustamaan verenvuotoa tai komplikaatioita molemmissa ryhmissä. Suunniteltu menetelmä on askel eteenpäin todennäköisyyssuhteessa, jonka todennäköisyys on 0,05 syöttää ennustaja (PIN sisään) ja todennäköisyys 0,10 sulkea pois ennustaja (PIN ulos). Mahdollisia ennustajia ovat aneurysman koko, sijainti, potilaan ikä, aneurysman tila ja aikaisempi SAH verrattuna vain repeämättömään) sekä muut lähtötilanteen ominaisuudet. Kaikki ensisijaisen päätepisteen analyysit suoritetaan ottaen huomioon testien moninaisuus ja mahdolliset välianalyysit. Toissijaiset analyysit suoritetaan käyttämällä 5 % alfaa.