Uitgebreid onderzoek naar de behandeling van aneurysma's (CAM)

De beste behandeling van patiënten met niet-geruptureerde intracraniale aneurysma's is momenteel onzeker.

De aloude benadering voor het behandelen van UIA's is microchirurgisch knippen. Chirurgisch knippen wordt algemeen beschouwd als een veilige, duurzame manier om UIA's te behandelen. In de afgelopen jaren heeft endovasculaire behandeling (EVT) in toenemende mate het chirurgisch knippen vervangen. De werkzaamheid van EVT bij de preventie van SAH blijft onbekend. Het is bekend dat EVT mogelijk minder effectief is dan chirurgie vanwege langdurige angiografische recidieven. Noch chirurgie, noch EVT zijn superieur gebleken aan conservatief management. Toch worden bij een groot aantal patiënten elke dag zowel endovasculaire als chirurgische behandelingen gebruikt, zonder dat er bewijs is dat ze meer goed dan kwaad doen, en zonder bewijs dat de een beter is dan de ander.

Er is momenteel geen wetenschappelijk bewijs om de behandeling van UIA's te ondersteunen en er zijn geen algemeen aanvaarde richtlijnen. Het totale jaarlijkse ruptuurrisico voor conservatief behandelde laesies blijft ~1-2% over een follow-up van 6-9 jaar, waarschijnlijk een onderschatting. Er is momenteel geen all-inclusive zorgkader voor UIA-patiënten. Er zijn momenteel ook geen gerandomiseerde onderzoeken die actief en conservatief beheer voor UIA's vergelijken.

De onzekerheid over het beheer van UIA's is de afgelopen 30 jaar niet toegenomen. Het vermijden van iatrogenie en de gevolgen van overdiagnose is een steeds belangrijker doel voor de volksgezondheid. In de geest van zorgproeven biedt deze CAM-studie een alomvattend kader, zodat alle patiënten die met het klinische dilemma worden geconfronteerd, deelname kunnen worden aangeboden.

Hoofddoelen

1. Een kader voor zorgonderzoek bieden om alle patiënten met UIA's te behandelen.
2. Voor patiënten voor wie conservatief management wordt overwogen, zijn ter validering van eerdere observationele studies die beweren dat de risico's op ruptuur zeer laag zijn. Dit register zou in de toekomst kunnen worden gebruikt om patiënten te rekruteren in onderzoeken naar de potentiële waarde van beeldvormingsvervolgonderzoeken of onderzoeken naar farmacologische preventie van rupturen (zoals ASA of statines).
3. Voor elke patiënt voor wie een curatieve behandeling wordt overwogen, 50% kans om een ​​potentieel nutteloze of schadelijke behandeling bespaard te blijven.
4. Voor elke patiënt voor wie chirurgisch knippen wordt overwogen, om 50% kans te bieden op een minder ingrijpend alternatief.

Belangrijkste vragen die aan de orde komen:

1. Kan een zorgproefcontext clinici en patiënten helpen het UIA-dilemma te beheersen?
2. Als conservatief management wordt overwogen, is het risico op ruptuur dan zo laag als momenteel wordt gesuggereerd door niet-gevalideerde observationele studies?

3. Hebben patiënten met UIA's, die in aanmerking komen voor curatieve behandelingen, een beter klinisch resultaat op de lange termijn met actieve behandeling of conservatieve behandeling? Specifieker:

   3.1 Als actieve endovasculaire behandeling wordt overwogen, hebben patiënten met UIA's dan een beter klinisch resultaat op de lange termijn met endovasculaire of conservatieve behandeling? 3.2 Als actieve chirurgische behandeling wordt overwogen, hebben patiënten met UIA's dan een beter klinisch resultaat op de lange termijn met chirurgische of conservatieve behandeling? 3.3 Wanneer actieve behandeling wordt overwogen en chirurgische en endovasculaire behandeling beide redelijk worden geacht, hebben patiënten met UIA's dan een beter klinisch resultaat op de lange termijn met (chirurgische/endovasculaire) of conservatieve behandeling?

4. Wanneer patiënten worden geacht niet in aanmerking te komen voor conservatieve behandeling, en chirurgische en endovasculaire behandeling beide redelijk worden geacht, hebben patiënten met UIA's dan een beter klinisch resultaat op de lange termijn met chirurgische of endovasculaire behandeling?

Onderzoeksopzet Dit onderzoek is opgezet als een pragmatische, alomvattende manier om het klinische dilemma van een niet-geruptureerd aneurysma aan te pakken, waarbij grote, eenvoudige klinische zorgonderzoeken worden gecombineerd wanneer patiënten worden geacht in aanmerking te komen voor meer dan één behandelingsoptie, of anders een registratie van elke optie. Alle patiënten met een of meer UIA's komen in aanmerking voor deelname aan een register of een van de onderzoeken. Een niet-invasief (MRA of CTA) of katheterangiogram en een baseline CT-scan of MRI van de hersenen zijn vereist om deel te nemen aan het onderzoek. Deze onderzoeken moeten de ondubbelzinnige aanwezigheid aantonen van een sacculair aneurysma, niet recentelijk gescheurd (> 4 weken sinds de laatste SAB). Als ze accepteren, worden alle proefpersonen geregistreerd en, wanneer ze in aanmerking komen, opgenomen in een specifieke gerandomiseerde studie met behulp van het onderstaande algoritme dat een combinatie van klinisch oordeel en gerandomiseerde toewijzing omvat. Waar en wanneer mogelijk zal conventionele randomisatie worden uitgevoerd. Een prerandomisatieontwerp met dubbele toestemming is mogelijk overal waar de methode wordt geaccepteerd door de lokale IRB.

Gepland algoritme voor het beheer van patiënten Het algoritmische proces dat klinisch oordeel en gerandomiseerde toewijzing combineert, zal verlopen door de volgende vragen te stellen aan de behandelende artsen.

Vraag 1: Komt de patiënt in aanmerking voor behandeling? Mogelijke antwoorden: JA of NEE.

Als de arts NEE selecteert, wordt de patiënt opgenomen in het observatieregister. Zo JA, dan is de volgende vraag:

Vraag 2: Welke behandelingsoptie wordt overwogen voor deze patiënt? Artsen zullen hun klinisch oordeel gebruiken om een ​​van de drie opties te kiezen: endovasculair, chirurgisch, of ze zullen ervoor kiezen dat een van beide behandelingen redelijk is.

Dan komt de belangrijkste vraag:

V3: Is conservatief management een redelijk alternatief gezien het gebrek aan bewijs dat behandelingen gunstig zijn? Mogelijke antwoorden zijn JA of NEE. Zo NEE, dan worden ze opgenomen in de CURES-studie of in een van de 2 behandelingsregisters (chirurgisch of endovasculair). Zo JA, dan zullen ze worden opgenomen in de juiste gerandomiseerde studie (volgens het antwoord op vraag 2) die endovasculaire met conservatieve behandeling (TEAM, of studie naar endovasculaire aneurysmabehandeling), chirurgische naar conservatieve behandeling (TSAM, of studie naar chirurgische aneurysmabehandeling) vergelijkt management), of ze zullen worden opgenomen in de TOES-arm (Trial on Observational, Endovasculair of Surgical management), met potentieel voor een tweede randomisatie, waarbij chirurgische en endovasculaire behandeling worden vergeleken.

Hypothesen:

De primaire hypothese voor patiënten die worden toegewezen aan ten minste 2 opties, waarvan er één conservatieve behandeling is, is: De 10 jaar gecombineerde neurologische morbiditeit en mortaliteit (mRS >2) zal worden teruggebracht van 24% naar 16% (bèta 80%; alfa 0,048; steekproefomvang 961 patiënten (836 plus 15% verlies door FU en cross-overs) met actieve behandeling.

Uitkomsten De primaire uitkomstmaat is overleving zonder neurologische afhankelijkheid (mRS<3) na 10 jaar.

Secundaire uitkomstmaten zijn nodig om de patiëntuitkomsten te monitoren tijdens de duur van het onderzoek.

Secundaire uitkomsten zijn: 1/ De incidentie van SAH tijdens de follow-up en gerelateerde morbiditeit en mortaliteit; 2/ De morbiditeit en mortaliteit gerelateerd aan EVT of chirurgische behandeling van de UIA na één jaar; 3/ Totale sterfte na 1, 5 en 10 jaar; 4/ Algemene morbiditeit (mRS>2) na 1, 5 en 10 jaar; 5/ Duur van de ziekenhuisopname; 6/ Ontslag naar andere locatie dan thuis.

Deze pragmatische zorgstudie is ontworpen om mogelijk alle patiënten met UIA's te omvatten. Inclusiecriteria zijn zo breed mogelijk en uitsluitingen zo min mogelijk.

Frequentie en duur van de follow-up Alle onderzoeken die in de UIA-zorgstudie worden voorgesteld, maken deel uit van de routinematige, standaardzorg bij de behandeling van niet-geruptureerde intracraniale aneurysma's.

Patiënten die een behandeling ondergaan, worden ongeveer 6-12 weken na de behandeling in de kliniek gezien als onderdeel van de routinematige nazorg. Patiënten zullen worden gevolgd met een ander routinebezoek aan de kliniek na één jaar, en na 5 en 10 jaar daarna. Alle behandelde patiënten zullen 12 ± 2 maanden na de behandeling niet-invasieve beeldvorming (CTA of MRA) ondergaan om de aanwezigheid van een recidief van een groot sacculair aneurysma vast te stellen.

Aantal patiënten Om te beoordelen of de 10 jaar gecombineerde neurologische morbiditeit en mortaliteit (mRS >2) zal worden verlaagd van 24% naar 16% met actieve behandeling (bèta 80%; alfa 0,048) zijn ten minste 961 patiënten nodig (836 plus 15% verliezen aan FU en cross-overs).

Geplande statistische analyses De 4 gestratificeerde onderzoeksarmen (TSAM, TEAM II, TOES en CURES) en de registers zullen afzonderlijk worden geanalyseerd. Er zullen ook gecombineerde verkennende analyses worden uitgevoerd, waarbij wordt gezocht naar verschillen in groepskenmerken en in behandeluitkomsten tussen RCT's en registers, waarbij wordt getracht de reikwijdte en grenzen van onderzoeksresultaten beter te begrijpen. Zoals bij elke chirurgische ingreep, kunnen vroege risico's worden gevolgd door later voordeel. Daarom zal de hazard ratio ongunstig zijn tijdens de wervingsjaren, terwijl interventies worden uitgevoerd. In eerste instantie zal de DSMC ervoor zorgen dat aan de behandeling gerelateerde complicaties en hemorragische voorvallen binnen betrouwbaarheidsintervallen vallen die verenigbaar zijn met een veilige en zinvolle studie. Om te beschrijven hoe en wanneer hemorragische voorvallen optreden, zullen de analyses Kaplan-Meyer-overlevingstafelmethoden omvatten om de 1-, 5- en 10-jaarsoverleving en overleving zonder bloeding te beoordelen van al degenen die onmiddellijke behandeling krijgen toegewezen (inclusief de weinige die het niet hebben ondergaan) en al degenen die uitstel van een interventie krijgen toegewezen (inclusief de weinigen die uiteindelijk zullen worden behandeld). De 'survival'-functies worden grafisch en met behulp van een log-rank-statistiek vergeleken. De belangrijkste statistische tests omvatten vergelijkingen tussen de waarschijnlijkheid van mortaliteit en morbiditeit-mortaliteit 1/ door bloeding, exclusief peri-operatieve complicaties, 2/ door bloeding of door complicaties van behandeling, of 3/ vergelijkingen van de 1, 5 en 10 jaar kansen op gecombineerde ziekte/behandeling-gerelateerde mortaliteit/morbiditeit, bij afwezigheid van andere doodsoorzaken of invaliditeit. Er zullen beschrijvende statistieken worden gemaakt over demografische variabelen en potentiële risicofactoren om de groepen bij baseline te vergelijken. Gemiddelden, standaarddeviaties en bereik zullen worden gepresenteerd voor kwantitatieve variabelen zoals de grootte van aneurysma's en frequentietabellen voor categorische variabelen (zoals het aantal patiënten met een voorgeschiedenis van SAB of meerdere aneurysma's). De statistieken worden uitgesplitst per centrum en per behandelarm. De vergelijkbaarheid van de groepen zal worden beoordeeld door middel van onafhankelijke ANOVA's (kwantitatieve gegevens) of Mantel-Haentzel- en X2-testen (categorische gegevens). Uitgaande van vergelijkbaarheid van groepen in verschillende centra, zal het primaire resultaat, ziekte- of behandelingsgerelateerde gecombineerde morbiditeit/mortaliteit (voor zowel intent-to-treat- als per-protocol-populaties) tussen groepen worden vergeleken door middel van een Fisher's Exact Test voor onafhankelijke verhoudingen op 1, 5 en 10 jaar. Soortgelijke analyses zullen worden uitgevoerd voor ziekte- of behandelingsgerelateerde sterfte gecombineerde sterfte-morbiditeit. Secundaire uitkomsten en algehele morbiditeit zullen tussen groepen worden vergeleken door middel van onafhankelijke t-testen (kwantitatieve variabelen) of X2-statistieken (categorische gegevens). De analyses van neurologische gegevens bij de follow-up zullen controleren op basislijngegevens met behulp van multivariate logistische regressie-, ANOVA- of Cox-regressiemodellen. Alle tests zullen worden geïnterpreteerd met correctie voor multipliciteit om het betrouwbaarheidsniveau van 0,05 alleen na 10 jaar te hebben. Ten slotte zal een logistische regressie worden gebruikt om basislijnvariabelen te vinden die bloedingen of complicaties in beide groepen kunnen voorspellen. De geplande methode is een stap voorwaarts op een waarschijnlijkheidsratio met een waarschijnlijkheid van 0,05 om een ​​voorspeller in te voeren (PIN in) en een waarschijnlijkheid van 0,10 om een ​​voorspeller uit te sluiten (PIN uit). Mogelijke voorspellers zijn onder meer de grootte van het aneurysma, de locatie, de leeftijd van de patiënt, de status van het aneurysma en de voorgeschiedenis van SAB versus enkel niet-geruptureerd) evenals andere basiskenmerken. Alle analyses van het primaire eindpunt worden uitgevoerd rekening houdend met de veelheid aan testen en eventuele tussentijdse analyses. Secundaire analyses worden uitgevoerd met een alfa van 5%.