Omfattande försök med aneurysmhantering (CAM)

Den bästa behandlingen av patienter med obrutna intrakraniella aneurysm är för närvarande osäker.

Det hävdvunna tillvägagångssättet för att behandla UIA är med mikrokirurgisk klippning, Kirurgisk klippning anses allmänt vara ett säkert, hållbart sätt att behandla UIA. De senaste åren har endovaskulär behandling (EVT) i allt större utsträckning ersatt kirurgisk klippning. Effekten av EVT för att förebygga SAH är fortfarande okänd. EVT är känt för att vara potentiellt mindre effektiv än kirurgi på grund av långvariga angiografiska återfall. Varken operation eller EVT har visat sig vara överlägsen konservativ behandling. Ändå används både endovaskulär och kirurgisk behandling varje dag hos ett stort antal patienter, utan bevis för att de gör mer nytta än skada, och utan bevis för att den ena är bättre än den andra.

Det finns för närvarande inga vetenskapliga bevis för att stödja behandling av UIA och det finns inga väl accepterade riktlinjer. Den totala årliga rupturrisken för konservativt hanterade lesioner förblir ~1-2% under en uppföljning på 6-9 år, troligen en underskattning. Det finns för närvarande ingen prövningsram för allomfattande vård för UIA-patienter. Det finns inte heller några randomiserade studier som för närvarande jämför aktiv och konservativ hantering för UIA.

Osäkerheten kring hanteringen av UIA har inte gått framåt under de senaste 30 åren. Att undvika iatrogeni och konsekvenserna av överdiagnostik är ett allt viktigare folkhälsomål. I vårdprövningarnas anda erbjuder denna CAM-prövning ett heltäckande ramverk, så att alla patienter som konfronteras med det kliniska dilemmat kan erbjudas deltagande.

Huvud objekt

1. Att tillhandahålla en vårdforskningsram för att hantera alla patienter med UIA.
2. För patienter för vilka konservativ behandling övervägs är att validera tidigare observationsstudier som hävdar att risken för ruptur är mycket låg. Detta register skulle kunna användas i framtiden för att rekrytera patienter i prövningar som bedömer det potentiella värdet av uppföljningsstudier med bilddiagnostik eller prövningar som bedömer farmakologiskt förebyggande av rupturer (som ASA eller statiner).
3. För varje patient för vilken kurativ behandling övervägs, att ge en 50 % chans att slippa en potentiellt värdelös eller skadlig behandling.
4. För varje patient för vilken kirurgisk klippning övervägs, för att ge 50 % chans att erbjudas ett mindre invasivt alternativ.

Huvudfrågor att lösa:

1. Kan en vårdprövningskontext hjälpa läkare och patienter att hantera UIA-dilemmat?
2. När konservativ hantering övervägs, är risken för ruptur så låg som ovaliderade observationsstudier för närvarande antyder?

3. Har patienter med UIA som övervägs för botande behandlingar ett bättre långsiktigt kliniskt resultat med aktiv behandling eller konservativ behandling? Mer specifikt:

   3.1 När aktiv endovaskulär behandling övervägs, har patienter med UIA ett bättre långsiktigt kliniskt resultat med endovaskulär eller konservativ behandling? 3.2 När aktiv kirurgisk behandling övervägs, har patienter med UIA ett bättre långsiktigt kliniskt resultat med kirurgisk eller konservativ behandling? 3.3 När aktiv behandling övervägs, och kirurgisk och endovaskulär behandling båda bedöms vara rimliga, har patienter med UIA ett bättre långsiktigt kliniskt resultat med (kirurgisk/endovaskulär) eller konservativ behandling?

4. När patienter anses vara olämpliga för konservativ behandling, och kirurgisk och endovaskulär behandling båda bedöms vara rimliga, har patienter med UIA ett bättre långsiktigt kliniskt resultat med kirurgisk eller endovaskulär behandling?

Studiedesign Denna studie är utformad som ett pragmatiskt, heltäckande sätt att ta itu med det kliniska dilemmat med obrutet aneurysm, genom att kombinera stora enkla kliniska vårdprövningar närhelst patienter bedöms vara berättigade till mer än ett behandlingsalternativ, eller på annat sätt ett register över varje alternativ. Alla patienter med en eller flera UIA kommer att vara berättigade att delta i antingen ett register eller en av prövningarna. Ett icke-invasivt (MRA eller CTA) eller kateterangiogram och en baslinje CT-skanning eller MRT av hjärnan krävs för att delta i studien. Dessa studier bör visa den otvetydiga närvaron av ett sackulärt aneurysm, som inte nyligen spruckit (> 4 veckor sedan den senaste SAH). Om de accepterar kommer alla försökspersoner att registreras och, när de är berättigade, inkluderas i en specifik randomiserad studie med hjälp av algoritmen nedan som inkluderar en kombination av klinisk bedömning och randomiserad tilldelning. Konventionell randomisering kommer att utföras när och varhelst det är möjligt. En design med dubbelt samtycke före randomisering är möjlig varhelst metoden accepteras av den lokala IRB.

Planerad algoritm för att hantera patienter Den algoritmiska processen som kombinerar klinisk bedömning och randomiserad tilldelning kommer att fortsätta genom att ställa följande frågor till de behandlande läkarna.

F1: Övervägs patienten för behandling? Möjliga svar: JA eller NEJ.

Om läkaren väljer NEJ kommer patienten att inkluderas i observationsregistret. Om JA kommer följande fråga att vara:

F2: Vilket behandlingsalternativ övervägs för denna patient? Kliniker kommer att använda klinisk bedömning för att välja ett av tre alternativ: endovaskulär, kirurgisk, eller så kommer de att välja att någon av behandlingen är rimlig.

Sedan kommer den viktigaste frågan:

F3: Är konservativ behandling ett rimligt alternativ med tanke på bristen på bevis för att behandlingar är fördelaktiga? Möjliga svar är JA eller NEJ. Om NEJ kommer de att inkluderas i CURES-studien eller i de två behandlingsregistren (kirurgiska eller endovaskulära). Om JA kommer de att inkluderas i den lämpliga randomiserade studien (enligt svaret på fråga 2) som jämför endovaskulär med konservativ behandling (TEAM, eller studie på endovaskulär aneurysmhantering), kirurgisk till konservativ behandling (TSAM eller Trial on Surgical Aneurysm Management), eller så kommer de att inkluderas i TOES-armen (Trial on Observational, Endovascular eller Surgical management), med potential för en andra randomisering, där kirurgisk behandling jämförs med endovaskulär behandling.

Hypoteser:

Den primära hypotesen för patienter som tilldelats minst 2 alternativ, varav ett är konservativ behandling är: 10 års kombinerad neurologisk sjuklighet och mortalitet (mRS >2) kommer att minska från 24 % till 16 % (beta 80 %; alfa 0,048; provstorlek 961 patienter (836 plus 15 % förlust till FU och överkorsningar) med aktiv behandling.

Resultat Det primära resultatet är överlevnad utan neurologiskt beroende (mRS<3) vid 10 år.

Sekundära utfallsmått behövs för att övervaka patientutfall under prövningens varaktighet.

Sekundära utfall kommer att vara: 1/ Incidensen av SAH under uppföljning och relaterad morbiditet och mortalitet; 2/ Morbiditeten och dödligheten relaterad till EVT eller kirurgisk behandling av UIA vid ett år; 3/ Total dödlighet vid 1, 5 och 10 år; 4/ Total sjuklighet (mRS>2) vid 1, 5 och 10 år; 5/ Längd på sjukhusvistelse; 6/ Utsläpp till annan plats än hemmet.

Denna pragmatiska vårdprövning har utformats för att potentiellt omfatta alla patienter med UIA. Inklusionskriterier är så breda som möjligt och uteslutningar så få som möjligt.

Uppföljningsfrekvens och varaktighet Samtliga undersökningar som föreslås i UIA-vårdförsöket utgör en del av rutinmässig standardvård vid behandling av obrutna intrakraniella aneurysm.

Patienter som genomgår behandling kommer att ses på kliniken cirka 6-12 veckor efter behandling som en del av rutinmässig uppföljning. Patienterna kommer att följas med ytterligare ett rutinmässigt klinikbesök efter ett år och 5 och 10 år därefter. Alla behandlade patienter kommer att ha icke-invasiv avbildning (CTA eller MRA) 12 ± 2 månader efter behandling för att fastställa förekomsten av ett större, sackulärt aneurysmåterfall.

Antal patienter För att bedöma om den 10-åriga kombinerade neurologiska sjukligheten och mortaliteten (mRS >2) kommer att minska från 24 % till 16 % med aktiv behandling (beta 80 %; alfa 0,048) kommer det att krävas minst 961 patienter (836 plus 15 % förluster till FU och korsningar).

Planerade statistiska analyser De fyra stratifierade försöksarmarna (TSAM, TEAM II, TOES och CURES) och registren kommer att analyseras separat. Kombinerade explorativa analyser kommer också att utföras för att leta efter skillnader i gruppegenskaper och i behandlingsresultat mellan RCT och register, för att försöka bättre förstå omfattningen och gränserna för försöksresultat. Som med alla kirurgiska försök kan tidiga risker följas av senare fördelar. Därför kommer riskkvoten att vara ogynnsam under rekryteringsåren medan insatser utförs. Inledningsvis kommer DSMC att säkerställa att behandlingsrelaterade komplikationer och hemorragiska händelser ligger inom konfidensintervall som är kompatibla med en säker och meningsfull prövning. För att beskriva hur och när blödningshändelser inträffar kommer analyserna att inkludera Kaplan-Meyers livstabellsmetoder för att bedöma 1-, 5- och 10-årsöverlevnaden och överlevnaden utan blödning, bland alla som tilldelats omedelbar behandling (inklusive de få som inte genomgick det) och alla de som tilldelats uppskov med någon intervention (inklusive de få som så småningom kommer att behandlas). Funktionerna för 'överlevnad' kommer att jämföras grafiskt och med hjälp av en log-rank statistik. De viktigaste statistiska testerna kommer att omfatta jämförelser mellan sannolikheterna för mortalitet och morbiditet-mortalitet 1/ från blödning, exklusive perioperativa komplikationer, 2/ från blödning eller från behandlingskomplikationer, eller 3/ jämförelser av 1, 5 och 10 år sannolikheter för kombinerad sjukdom/behandlingsrelaterad dödlighet/sjuklighet, i avsaknad av andra dödsorsaker eller funktionshinder. Beskrivande statistik kommer att göras på demografiska variabler och potentiella riskfaktorer för att jämföra grupperna vid baslinjen. Medelvärden, standardavvikelser och intervall kommer att presenteras för kvantitativa variabler såsom storlek på aneurysm och frekvenstabeller för kategoriska variabler (såsom antal patienter med en tidigare historia av SAH, eller multipla aneurysm). Statistik kommer att delas upp efter centrum och behandlingsarm. Jämförbarheten av grupperna kommer att bedömas genom oberoende ANOVA (kvantitativ data) eller Mantel-Haentzel och X2-tester (kategoriska data). Om man antar att grupperna är jämförbara mellan centra, kommer det primära resultatet, sjukdomen eller behandlingsrelaterad kombinerad sjuklighet/dödlighet (för både intention-to-treat och per-protokollpopulationer) att jämföras mellan grupper genom ett Fishers Exact Test för oberoende proportioner vid 1, 5 och 10 år. Liknande analyser kommer att göras för sjukdom eller behandlingsrelaterad mortalitet kombinerad mortalitet-morbiditet. Sekundära utfall och övergripande sjuklighet kommer att jämföras mellan grupper genom oberoende t-tester (kvantitativa variabler) eller X2-statistik (kategoriska data). Analyserna av neurologiska data vid uppföljning kommer att kontrollera för baslinjedata med hjälp av logistisk regression, ANOVA eller Cox regressions multivariatmodeller. Alla tester kommer att tolkas med justering för multiplicitet för att ha en konfidensnivå på 0,05 endast efter 10 år. Slutligen kommer en logistisk regression att användas för att hitta baslinjevariabler som kan förutsäga blödningar eller komplikationer i båda grupperna. Metoden som planeras är en stegvis framåt på ett sannolikhetsförhållande med en sannolikhet på 0,05 för att ange en prediktor (PIN in) och en sannolikhet på 0,10 för att utesluta en prediktor (PIN ut). Möjliga prediktorer inkluderar storleken på aneurysmet, lokaliseringen, patientens ålder, aneurysmets status och tidigare historia av SAH jämfört med endast obruten) samt andra baslinjeegenskaper. Alla analyser av den primära endpointen kommer att utföras med hänsyn till mångfalden av tester och eventuella interimsanalyser. Sekundära analyser kommer att utföras med en alfa på 5%.