Omfattende forsøg med aneurismehåndtering (CAM)

Den bedste behandling af patienter med ubrudte intrakranielle aneurismer er i øjeblikket usikker.

Den hævdvundne tilgang til behandling af UIA'er er med mikrokirurgisk klipning. Kirurgisk klipning anses bredt for at være et sikkert, holdbart middel til at behandle UIA'er. I de senere år har endovaskulær behandling (EVT) i stigende grad erstattet kirurgisk klipning. Effekten af ​​EVT til forebyggelse af SAH er fortsat ukendt. EVT er kendt for at være potentielt mindre effektiv end kirurgi på grund af langvarige angiografiske tilbagefald. Hverken operation eller EVT har vist sig at være bedre end konservativ behandling. Alligevel bruges både endovaskulær og kirurgisk behandling hver dag hos et stort antal patienter, uden beviser, at de gør mere gavn end skade, og uden bevis for, at den ene er bedre end den anden.

Der er i øjeblikket ingen videnskabelig dokumentation til støtte for behandling af UIA'er, og der er ingen velaccepterede retningslinjer. Den samlede årlige rupturrisiko for konservativt håndterede læsioner forbliver ~1-2% over en opfølgning på 6-9 år, sandsynligvis en undervurdering. Der er i øjeblikket ingen altomfattende plejeforsøgsramme for UIA-patienter. Der er heller ingen randomiserede forsøg, der i øjeblikket sammenligner aktiv og konservativ håndtering for UIA'er.

Usikkerheden omkring forvaltningen af ​​UIA'er er ikke steget i de sidste 30 år. At undgå iatrogeni og konsekvenserne af overdiagnosticering er et stadig vigtigere folkesundhedsmål. I plejeforsøgs ånd tilbyder dette CAM-forsøg en omfattende ramme, så alle patienter, der konfronteres med det kliniske dilemma, kan tilbydes deltagelse.

Hovedmål

1. At levere en plejeforskningsramme til at håndtere alle patienter med UIA'er.
2. For patienter, for hvem der overvejes konservativ behandling, er det meget lavt at validere tidligere observationsstudier, der hævder, at risikoen for ruptur er meget lav. Dette register kan i fremtiden bruges til at rekruttere patienter i forsøg, der vurderer den potentielle værdi af billeddiagnostiske opfølgningsundersøgelser eller forsøg, der vurderer farmakologisk forebyggelse af rupturer (såsom ASA eller statiner).
3. For hver patient, for hvem kurativ behandling overvejes, at give en 50 % chance for at blive skånet for en potentielt ubrugelig eller skadelig behandling.
4. For hver patient, for hvem kirurgisk klipning er påtænkt, at give en 50 % chance for at blive tilbudt et mindre invasivt alternativ.

Hovedspørgsmål, der skal besvares:

1. Kan en plejeforsøgskontekst hjælpe klinikere og patienter med at håndtere UIA-dilemmaet?
2. Når konservativ håndtering overvejes, er risikoen for brud så lav, som uvaliderede observationsstudier i øjeblikket antyder?

3. Har patienter med UIA'er, der overvejes til helbredende behandlinger, et bedre langsigtet klinisk resultat med aktiv behandling eller konservativ behandling? Mere specifikt:

   3.1 Når aktiv endovaskulær behandling overvejes, har patienter med UIA et bedre langsigtet klinisk resultat med endovaskulær eller konservativ behandling? 3.2 Når aktiv kirurgisk behandling overvejes, har patienter med UIA et bedre langsigtet klinisk resultat med kirurgisk eller konservativ behandling? 3.3 Når aktiv behandling overvejes, og kirurgisk og endovaskulær behandling begge vurderes som rimelige, har patienter med UIA et bedre langsigtet klinisk resultat med (kirurgisk/endovaskulær) eller konservativ behandling?

4. Når patienter anses for uegnede til konservativ behandling, og kirurgisk og endovaskulær behandling begge vurderes som rimelige, har patienter med UIA'er et bedre langsigtet klinisk resultat med kirurgisk eller endovaskulær behandling?

Undersøgelsesdesign Denne undersøgelse er designet som en pragmatisk, omfattende måde at løse det ubrudte aneurismes kliniske dilemma på, ved at kombinere store simple kliniske plejeforsøg, når patienter vurderes kvalificerede til mere end én behandlingsmulighed, eller på anden måde et register over hver mulighed. Alle patienter med en eller flere UIA'er vil være berettiget til deltagelse i enten et register eller et af forsøgene. Et ikke-invasivt (MRA eller CTA) eller kateterangiogram og en baseline CT-scanning eller MRI af hjernen er påkrævet for at deltage i undersøgelsen. Disse undersøgelser skulle påvise den utvetydige tilstedeværelse af en sackulær aneurisme, som ikke er nyligt brudt (> 4 uger siden sidste SAH). Hvis de accepterer, vil alle forsøgspersoner blive registreret, og når de er kvalificerede, inkluderet i et specifikt randomiseret forsøg ved hjælp af nedenstående algoritme, som inkluderer en kombination af klinisk bedømmelse og randomiseret tildeling. Konventionel randomisering vil blive udført, når og hvor det er muligt. Et præ-randomiseringsdesign med dobbelt samtykke er muligt, hvor som helst metoden accepteres af den lokale IRB.

Planlagt algoritme til behandling af patienter Den algoritmiske proces, der kombinerer klinisk bedømmelse og randomiseret tildeling, vil fortsætte ved at stille følgende spørgsmål til de behandlende læger.

Q1: Overvejes patienten til behandling? Mulige svar: JA eller NEJ.

Hvis klinikeren vælger NEJ, vil patienten indgå i observationsregistret. Hvis JA, vil følgende spørgsmål være:

Q2: Hvilken behandlingsmulighed overvejes for denne patient? Klinikere vil bruge klinisk dømmekraft til at vælge en af ​​tre muligheder: endovaskulær, kirurgisk, eller de vil vælge, at enten behandling er rimelig.

Så kommer det vigtigste spørgsmål:

Spørgsmål 3: Er konservativ behandling et rimeligt alternativ i betragtning af manglen på bevis for, at behandlinger er gavnlige? Potentielle svar er JA eller NEJ. Hvis NEJ, vil de indgå i CURES-studiet eller i de 2 behandlingsregistre (kirurgisk eller endovaskulært). Hvis JA, vil de blive inkluderet i det passende randomiserede forsøg (i henhold til svaret på spørgsmål 2), der sammenligner endovaskulær med konservativ behandling (TEAM eller forsøg med endovaskulær aneurismebehandling), kirurgisk til konservativ behandling (TSAM eller Trial on Surgical Aneurysm Management), eller de vil blive inkluderet i TOES-armen (Trial on Observational, Endovascular eller Surgical Management), med potentiale for en anden randomisering, der sammenligner kirurgisk med endovaskulær behandling.

Hypoteser:

Den primære hypotese for patienter, der er tildelt mindst 2 muligheder, hvoraf den ene er konservativ behandling er: Den 10 års kombinerede neurologiske morbiditet og mortalitet (mRS >2) vil blive reduceret fra 24 % til 16 % (beta 80 %; alfa 0,048; stikprøvestørrelse 961 patienter (836 plus 15 % tab til FU og cross-overs) med aktiv behandling.

Resultater Det primære resultat er overlevelse uden neurologisk afhængighed (mRS<3) efter 10 år.

Sekundære udfaldsmål er nødvendige for at overvåge patientudfald under forsøgets varighed.

Sekundære resultater vil være: 1/ Incidensen af ​​SAH under opfølgning og relateret morbiditet og dødelighed; 2/ Morbiditeten og dødeligheden relateret til EVT eller kirurgisk behandling af UIA efter et år; 3/ Samlet dødelighed ved 1, 5 og 10 år; 4/ Samlet morbiditet (mRS>2) ved 1, 5 og 10 år; 5/ Længde af indlæggelse; 6/ Udledning til andet sted end hjemmet.

Dette pragmatiske plejeforsøg er designet til potentielt at omfatte alle patienter med UIA'er. Inklusionskriterierne er så brede som muligt og eksklusioner så få som muligt.

Hyppighed og varighed af opfølgning Alle undersøgelser, der foreslås i UIA-plejeforsøget, udgør en del af rutinemæssig standardbehandling ved behandling af ubrudte intrakranielle aneurismer.

Patienter, der gennemgår behandling, vil blive tilset i klinikken ca. 6-12 uger efter behandlingen som en del af rutinemæssig opfølgning. Patienterne vil blive fulgt med endnu et rutinemæssigt klinikbesøg efter et år og 5 og 10 år derefter. Alle behandlede patienter vil have non-invasiv billeddannelse (CTA eller MRA) 12 ± 2 måneder efter behandling for at bestemme tilstedeværelsen af ​​et større, sackulært aneurismetilbagefald.

Antal patienter For at vurdere om den 10 års kombinerede neurologiske morbiditet og mortalitet (mRS >2) vil blive reduceret fra 24 % til 16 % med aktiv behandling (beta 80 %; alfa 0,048) vil der kræves mindst 961 patienter (836 plus 15 % tab til FU og krydsninger).

Planlagte statistiske analyser De 4 stratificerede forsøgsarme (TSAM, TEAM II, TOES og CURES) og registrene vil blive analyseret separat. Der vil også blive udført kombinerede eksplorative analyser, der leder efter forskelle i gruppekarakteristika og i behandlingsresultater mellem RCT'er og registre, for at forsøge bedre at forstå omfanget og grænserne for forsøgsresultater. Som med alle forsøg med kirurgi, kan tidlige risici efterfølges af senere fordele. Derfor vil hazard ratio være ugunstig i rekrutteringsårene, mens interventioner udføres. I første omgang vil DSMC sikre, at behandlingsrelaterede komplikationer og hæmoragiske hændelser er inden for konfidensintervaller, der er kompatible med et sikkert og meningsfuldt forsøg. For at beskrive, hvordan og hvornår hæmoragiske hændelser opstår, vil analyser omfatte Kaplan-Meyer-livstabelmetoder til at vurdere 1-, 5- og 10-års overlevelse og overlevelse uden blødning blandt alle dem, der har fået tildelt øjeblikkelig behandling (inklusive de få som ikke har gennemgået det) og alle dem, der har fået tildelt udsættelse af enhver intervention (inklusive de få, der i sidste ende vil blive behandlet). 'Overlevelse'-funktionerne vil blive sammenlignet grafisk og ved hjælp af en log-rank-statistik. De vigtigste statistiske test vil involvere sammenligninger mellem sandsynligheden for mortalitet og morbiditet-dødelighed 1/ fra blødning, eksklusive perioperative komplikationer, 2/ fra blødning eller fra behandlingskomplikationer, eller 3/ sammenligninger af 1, 5 og 10 år. sandsynlighed for kombineret sygdom/behandlingsrelateret dødelighed/morbiditet, i mangel af andre dødsårsager eller handicap. Der vil blive lavet beskrivende statistikker på demografiske variabler og potentielle risikofaktorer for at sammenligne grupperne ved baseline. Middel, standardafvigelser og rækkevidde vil blive præsenteret for kvantitative variabler såsom størrelse af aneurismer og frekvenstabeller for kategoriske variabler (såsom antal patienter med en tidligere historie med SAH eller multiple aneurismer). Statistikker vil blive opdelt efter center og behandlingsarm. Sammenlignelighed af grupperne vil blive vurderet gennem uafhængige ANOVA'er (kvantitative data) eller Mantel-Haentzel og X2 tests (kategoriske data). Forudsat sammenlignelighed af grupper på tværs af centre, vil det primære resultat, sygdom eller behandlingsrelateret kombineret morbiditet/dødelighed (for både intention-to-treat og per-protokol populationer) blive sammenlignet mellem grupper gennem en Fishers Exact Test for uafhængige proportioner ved 1, 5 og 10 år. Lignende analyser vil blive udført for sygdom eller behandlingsrelateret dødelighed kombineret mortalitet-morbiditet. Sekundære resultater og overordnet morbiditet vil blive sammenlignet mellem grupper gennem uafhængige t-tests (kvantitative variabler) eller X2-statistikker (kategoriske data). Analyserne af neurologiske data ved opfølgning vil kontrollere for baseline data ved hjælp af logistisk regression, ANOVA eller Cox regressions multivariate modeller. Alle tests vil blive fortolket med justering for multiplicitet for kun at have et konfidensniveau på 0,05 efter 10 år. Endelig vil en logistisk regression blive brugt til at finde baselinevariabler, der er i stand til at forudsige blødninger eller komplikationer i begge grupper. Den planlagte metode er en trinvis fremadgående på et sandsynlighedsforhold med en sandsynlighed på 0,05 for at indtaste en prædiktor (PIN ind) og en sandsynlighed på 0,10 for at udelukke en prædiktor (PIN ud). Mulige prædiktorer inkluderer størrelsen af ​​aneurismet, placering, patientens alder, status for aneurismet og tidligere historie med SAH versus kun ubrudt) samt andre baseline-karakteristika. Alle analyser af det primære endepunkt vil blive udført under hensyntagen til mangfoldigheden af ​​tests og eventuelle interimsanalyser. Sekundære analyser vil blive udført med en alfa på 5%.