Komplexní zkušební řízení aneuryzmatu (CAM)

Nejlepší léčba pacientů s nerupturou intrakraniálního aneuryzmatu je v současné době nejistá.

Osvědčeným přístupem k léčbě UIA je mikrochirurgické oříznutí. Chirurgické oříznutí je široce považováno za bezpečný a trvanlivý prostředek k léčbě UIA. Endovaskulární léčba (EVT) v posledních letech stále více nahrazuje chirurgický klip. Účinnost EVT v prevenci SAH zůstává neznámá. EVT je považována za potenciálně méně účinná než chirurgie kvůli dlouhodobým angiografickým recidivám. Ani operace, ani EVT se neukázaly lepší než konzervativní léčba. Přesto je endovaskulární i chirurgická léčba používána každý den u velkého počtu pacientů, bez důkazů, že přinášejí více užitku než škody a bez důkazů, že jeden je lepší než druhý.

V současné době neexistují žádné vědecké důkazy na podporu léčby UIA a neexistují žádné dobře přijímané pokyny. Celkové roční riziko ruptury u konzervativně léčených lézí zůstává ~1–2 % po dobu sledování 6–9 let, což je pravděpodobně podhodnocené. Pro pacienty s UIA v současné době neexistuje žádný komplexní zkušební rámec. V současnosti také neexistují žádné randomizované studie, které by porovnávaly aktivní a konzervativní léčbu UIA.

Nejistota ohledně řízení UIA za posledních 30 let nepokročila. Vyhnout se iatrogenii a následkům nadměrné diagnózy je stále důležitějším cílem veřejného zdraví. V duchu studií péče nabízí tato studie CAM komplexní rámec, takže všem pacientům, kteří jsou konfrontováni s klinickým dilematem, lze nabídnout účast.

Hlavní úkol

1. Poskytnout rámec výzkumu péče pro řízení všech pacientů s UIA.
2. U pacientů, u kterých se uvažuje o konzervativní léčbě, pro potvrzení předchozích observačních studií, které tvrdí, že riziko ruptury je velmi nízké. Tento registr by mohl být v budoucnu použit k náboru pacientů do studií hodnotících potenciální hodnotu následných zobrazovacích studií nebo studií hodnotících farmakologickou prevenci ruptur (jako je ASA nebo statiny).
3. Pro každého pacienta, u kterého se uvažuje o kurativní léčbě, poskytnout 50% šanci, že bude ušetřen potenciálně zbytečné nebo škodlivé léčby.
4. Pro každého pacienta, u kterého se uvažuje o chirurgickém oříznutí, poskytnout 50% šanci, že mu bude nabídnuta méně invazivní alternativa.

Hlavní otázky, které je třeba řešit:

1. Může kontext studie péče pomoci lékařům a pacientům zvládnout dilema UIA?
2. Pokud se uvažuje o konzervativní léčbě, je riziko ruptury tak nízké, jak v současnosti naznačují nevalidované observační studie?

3. Mají pacienti s UIA, uvažovanými pro kurativní léčbu, lepší dlouhodobý klinický výsledek při aktivní léčbě nebo konzervativní léčbě? Konkrétněji:

   3.1 Když se uvažuje o aktivní endovaskulární léčbě, mají pacienti s UIA lepší dlouhodobý klinický výsledek s endovaskulární nebo konzervativní léčbou? 3.2 Když se uvažuje o aktivní chirurgické léčbě, mají pacienti s UIA lepší dlouhodobý klinický výsledek s chirurgickou nebo konzervativní léčbou? 3.3 Když se uvažuje o aktivní léčbě a chirurgická i endovaskulární léčba jsou považovány za rozumné, mají pacienti s UIA lepší dlouhodobý klinický výsledek s (chirurgickou/endovaskulární) nebo konzervativní léčbou?

4. Když jsou pacienti považováni za nezpůsobilé pro konzervativní léčbu a chirurgická i endovaskulární léčba jsou považovány za rozumné, mají pacienti s UIA lepší dlouhodobý klinický výsledek s chirurgickou nebo endovaskulární léčbou?

Uspořádání studie Tato studie je navržena jako pragmatický, komplexní způsob řešení klinického dilematu neprasklého aneuryzmatu, který kombinuje velké jednoduché klinické studie péče, kdykoli jsou pacienti posouzeni jako způsobilí pro více než jednu možnost léčby, nebo jinak registr každé možnosti. Všichni pacienti s jednou nebo více UIA budou způsobilí k účasti v registru nebo v jedné ze studií. Pro vstup do studie je vyžadován neinvazivní (MRA nebo CTA) nebo katetrizační angiogram a základní CT sken nebo MRI mozku. Tyto studie by měly prokázat jednoznačnou přítomnost vakového aneuryzmatu, které nedávno neprasklo (> 4 týdny od poslední SAH). Pokud přijmou, všechny subjekty budou registrovány, a pokud budou způsobilé, zahrnuty do specifické randomizované studie s použitím níže uvedeného algoritmu, který zahrnuje kombinaci klinického úsudku a randomizované alokace. Konvenční randomizace bude prováděna kdykoli a kdekoli to bude možné. Návrh předrandomizace s dvojím souhlasem je možný všude tam, kde je metoda akceptována místním IRB.

Plánovaný algoritmus pro správu pacientů Algoritmický proces kombinující klinický úsudek a randomizovanou alokaci bude pokračovat položením následujících otázek ošetřujícím lékařům.

Q1: Zvažuje se léčba pacienta? Možné odpovědi: ANO nebo NE.

Pokud lékař zvolí NE, pacient bude zařazen do observačního registru. Pokud ANO, bude následující otázka:

Otázka 2: Jaká možnost léčby je u tohoto pacienta zvažována? Klinici použijí klinický úsudek k výběru jedné ze tří možností: endovaskulární, chirurgická nebo vyberou, že kterákoli léčba je přiměřená.

Pak přichází ta nejdůležitější otázka:

Otázka 3: Je konzervativní léčba rozumnou alternativou vzhledem k nedostatku důkazů o prospěšnosti léčby? Možné odpovědi jsou ANO nebo NE. Pokud NE, budou zařazeni do studie CURES nebo do 2 léčebných registrů (chirurgických nebo endovaskulárních). Pokud ANO, budou zařazeni do příslušné randomizované studie (podle odpovědi na otázku 2), která srovnává endovaskulární léčbu s konzervativní léčbou (TEAM nebo studie o léčbě endovaskulárního aneuryzmatu), chirurgickou a konzervativní léčbou (TSAM nebo Trial on Surgical Aneurysm Management), nebo budou zařazeni do ramene TOES (Trial on Observational, Endovascular nebo Surgical management), s potenciálem pro druhou randomizaci, srovnání chirurgické a endovaskulární léčby.

hypotézy:

Primární hypotéza pro pacienty rozdělené do alespoň 2 možností, z nichž jedna je konzervativní léčba, je: 10letá kombinovaná neurologická morbidita a mortalita (mRS >2) bude snížena z 24 % na 16 % (beta 80 %; alfa 0,048; velikost vzorku 961 pacientů (836 plus 15% ztráty na FU a crossovery) s aktivní léčbou.

Výsledky Primárním výsledkem je přežití bez neurologické závislosti (mRS<3) po 10 letech.

Měření sekundárních výsledků je zapotřebí k monitorování výsledků pacientů během trvání studie.

Sekundární výsledky budou: 1/ Incidence SAH během sledování a související morbidita a mortalita; 2/ Morbidita a mortalita související s EVT nebo chirurgickou léčbou UIA po jednom roce; 3/ Celková mortalita v 1, 5 a 10 letech; 4/ Celková morbidita (mRS>2) v 1, 5 a 10 letech; 5/ Délka hospitalizace; 6/ Vypouštění do jiného místa než domů.

Tato studie pragmatické péče byla navržena tak, aby potenciálně zahrnovala všechny pacienty s UIA. Kritéria pro zařazení jsou co nejširší a vyloučení co nejméně.

Frekvence a délka sledování Všechna vyšetření navržená ve studii péče UIA tvoří součást rutinní standardní péče při léčbě neprasklých intrakraniálních aneuryzmat.

Pacienti, kteří podstoupí léčbu, budou na klinice sledováni přibližně 6-12 týdnů po léčbě jako součást běžné následné péče. Pacienti budou sledováni další rutinní návštěvou kliniky za jeden rok a poté za 5 a 10 let. Všem léčeným pacientům bude provedeno neinvazivní zobrazení (CTA nebo MRA) 12 ± 2 měsíce po léčbě, aby se určila přítomnost velké recidivy sakulárního aneuryzmatu.

Počet pacientů K posouzení, zda se 10letá kombinovaná neurologická morbidita a mortalita (mRS >2) sníží z 24 % na 16 % aktivní léčbou (beta 80 %; alfa 0,048), bude zapotřebí alespoň 961 pacientů (836 plus 15 % ztráty vůči FU a crossovery).

Plánované statistické analýzy 4 ramena stratifikovaných studií (TSAM, TEAM II, TOES a CURES) a registry budou analyzovány samostatně. Budou také provedeny kombinované průzkumné analýzy, které budou hledat rozdíly ve skupinových charakteristikách a ve výsledcích léčby mezi RCT a registry, ve snaze lépe porozumět rozsahu a limitům výsledků studií. Stejně jako u jiných studií chirurgického zákroku může být časná rizika následována pozdějším přínosem. Poměr rizik bude proto během náborových let, kdy budou prováděny zásahy, nepříznivý. Zpočátku DSMC zajistí, že komplikace související s léčbou a hemoragické příhody jsou v intervalech spolehlivosti kompatibilních s bezpečnou a smysluplnou studií. Aby bylo možné popsat, jak a kdy ke hemoragickým příhodám dochází, budou analýzy zahrnovat metody Kaplan-Meyerovy životní tabulky k posouzení 1, 5 a 10letého přežití a přežití bez krvácení mezi všemi, kterým byla přidělena okamžitá léčba (včetně několika kteří ji nepodstoupili) a všem přiděleným odkladem jakéhokoli zásahu (včetně těch několika, kteří budou případně ošetřeni). Funkce „přežití“ budou porovnány graficky a pomocí statistiky log-rank. Hlavní statistické testy budou zahrnovat srovnání pravděpodobností úmrtnosti a morbidity-úmrtnosti 1/ na krvácení, s vyloučením perioperačních komplikací, 2/ na krvácení nebo na komplikace léčby, nebo 3/ srovnání 1, 5 a 10 let. pravděpodobnosti kombinované úmrtnosti/morbidity související s nemocí/léčbou, při absenci jiných příčin smrti nebo invalidity. Bude provedena popisná statistika demografických proměnných a potenciálních rizikových faktorů, aby bylo možné porovnat skupiny ve výchozím stavu. U kvantitativních proměnných, jako je velikost aneuryzmat, budou uvedeny průměry, standardní odchylky a rozmezí a pro kategoriální proměnné (jako je počet pacientů s předchozí anamnézou SAH nebo mnohočetná aneuryzmata) budou uvedeny frekvenční tabulky. Statistiky budou rozděleny podle středisek a podle léčebných ramen. Srovnatelnost skupin bude posouzena pomocí nezávislých ANOVA (kvantitativní data) nebo Mantel-Haentzelových a X2 testů (kategorická data). Za předpokladu srovnatelnosti skupin napříč centry bude primární výsledek, nemoc nebo kombinovaná morbidita/úmrtnost související s léčbou (pro populaci se záměrem léčit a podle protokolu) porovnána mezi skupinami pomocí Fisherova exaktního testu pro nezávislé proporce na 1, 5 a 10 let. Podobné analýzy budou provedeny pro chorobu nebo mortalitu související s léčbou kombinovanou mortalitu a morbiditu. Sekundární výsledky a celková nemocnost budou mezi skupinami porovnány pomocí nezávislých t-testů (kvantitativní proměnné) nebo statistik X2 (kategoriální data). Analýzy neurologických dat při sledování budou kontrolovat základní data pomocí logistické regrese, ANOVA nebo Coxových regresních multivariačních modelů. Všechny testy budou interpretovány s úpravou pro multiplicitu, aby měly úroveň spolehlivosti 0,05 pouze za 10 let. Nakonec bude použita logistická regrese k nalezení výchozích proměnných schopných předpovídat krvácení nebo komplikace v obou skupinách. Plánovaná metoda je postupný postup vpřed na poměru pravděpodobnosti s pravděpodobností 0,05 pro zadání prediktoru (PIN in) a pravděpodobností 0,10 pro vyloučení prediktoru (PIN out). Mezi možné prediktory patří velikost aneuryzmatu, lokalizace, věk pacienta, stav aneuryzmatu a předchozí anamnéza aneuryzmatu versus pouze neruptura), jakož i další základní charakteristiky. Všechny analýzy primárního koncového bodu budou provedeny s přihlédnutím k množství testů a případných prozatímních analýz. Sekundární analýzy budou provedeny s použitím alfa 5 %.